唐 芬,柳贞夷

(广西壮族自治区南溪山医院全科医学科，广西 桂林 541002)

恩替卡韦(Entecavir，ETV)为新一代环戊基鸟嘌呤核苷类抗病毒药物，2005年在美国上市，并于2006年初在国内上市[1]。ETV经口服吸收进入肝细胞后，通过磷酸化作用形成三磷酸酯，其能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，能抑制病毒DNA聚合酶多聚酶的活性，在HBV-DNA 复制的起始、逆转录和DNA 正链合成3个阶段均起抑制作用，从而实现抑制乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)的效果[2]。

1 ETV与其他核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效、不良反应、耐药率比较

目前国内上市的核苷(酸)类似物有恩替卡韦(ETV)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韦酯(ADV)及替诺福韦酯(TDF)。国外学者的研究表明，在HBeAg(+)的CHB患者中，ETV治疗48周后，HBV-DNA转阴(<300拷贝/ml)率为67%，HBeAg血清学转换率为21%，ALT复常率为68%，肝组织学改善率为72%[3]。在HBeAg(-)的CHB患者中，ETV治疗48周后HBV-DNA转阴(< 300拷贝/ml)率为90%，ALT复常率为78%，肝组织学改善率为70%[4]。

对比ETV与拉米夫定，结果显示无论是肝组织学、HBeAg转阴还是病毒DNA数量转阴方面，ETV均优于拉米夫定，其抗HBV效力是拉米夫定的30倍以上[3]。有研究报道，对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者，随机采用ETV 1.0 mg/d、LAM 100 mg/d，治疗48周后，组织学改善率分别为55%和28%，血清HBV-DNA下降水平分别为5.14和0.48个log10拷贝/ml，ALT复常率分别为75%和23%，显示ETV能够抑制对拉米夫定耐药的病毒株[5]。ETV抑制病毒速度快，亦不反弹，组织学改善显著，并且口服吸收良好，生物利用度高，其三磷酸酯的生物半衰期为14～15 h，ETV的耐药发生率也较低[6]。Yang等[7]通过系统性回顾与meta分析比较了ETV与拉米夫定在治疗与HBV相关性肝衰竭上的疗效与安全性，结果显示在疗程为1，2，3或6个月时两者的疗效(患者生存率)并无统计学差异；但经过12个月的疗程，患者生存率ETV明显高于拉米夫定，且ETV治疗的患者其总胆红素(TB)与丙氨酸转氨酶(ALT)明显低于拉米夫定治疗的患者。提示ETV在疗效与安全性上均优于拉米夫定。徐小杰等[8]比较了ETV与拉米夫定治疗对HBeAg阳性CHB患者的疗效，结果显示，在治疗第8，12 周时，ETV组CHB患者谷丙转氨酶复常率分别为47.5%和65.0%，明显高于拉米夫定组CHB患者的25.0%及42.5% (P<0. 05)；ETV组在各时间点HBV-DNA 低于下限率均明显高于拉米夫定组(P<0. 05)；36，48 周时，ETV组HBeAg 血清学转换率为32.5%，35.0%，明显高于拉米夫定组的12.5%，15.0%(P<0. 05)。综上研究显示，ETV治疗乙肝疗效优于拉米夫定。

国内学者赖玺杰等[9]比较了ADV(10 mg/d，2次/d，98周)与ETV(0.5 mg/d，2次/d，96周)治疗CHB的效果，结果显示ETV组CHB患者总有效率(92.0%)明显高于阿德福韦酯组CHB患者(76.0%)，ALT及AST等肝功能指标ETV组患者也明显低于阿德福韦酯组患者，ETV组患者的A/G与TBIL指标也显著高于阿德福韦酯组患者。柴艳云等[10]也比较ADV(10 mg/d)与ETV(0.5 mg/d)治疗HBeAg阳性CHB患者临床疗效，结果显示，治疗4周，12周，96周HBV-DNA阴转率ADV分别为12.4%，34.2%，60.2%，ETV分别为36.8%，67.9%，98.2%，两者具有统计学差异；研究表明ETV组患者HBV-DNA阴转率明显高于ADV组，且治疗过程中未出现不良反应及病毒学突破者，显示了其高效、快速、安全的抗病毒效果。

安宝燕等[11]对比LdT与ETV治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效及其影响因素，研究结果表明，LdT与ETV相比，抗病毒起效较快，HBeAg血清学转换率较高，但是发生病毒学突破也明显高于ETV。不良反应方面，LdT组有5例患者出现CK轻度升高，有1例患者CK>500 U/L，ETV组未发现CK升高，ETV对肌酸激酶影响较小，未发现明显不良反应，两者相比ETV安全性更好。

不良反应方面：NAs总体安全性和耐受性良好，ETV在治疗过程中不良反应少，出现CK明显升高、肌炎主要见于LdT，出现血肌酐升高、低磷性骨病主要见于ADV。

耐药率比较：研究报道LAM耐药性较高，5年的治疗耐药性高达80%[12]。ADV 5年治疗累积耐药率在HBeAg(-)的患者中为29%，在HBeAg(+)的患者中为42%[13]。LdT耐药性出现缓慢，然而2年的治疗在HBeAg(+)的患者中耐药率25%，在HBeAg(-)的患者中为11%[14]。恩替卡韦耐药率较低，5年的治疗耐药率为1.2%[15]。

通过与上述几种核苷(酸)类似物比较，ETV无论在抗病毒治疗疗效，还是不良反应及耐药率方面均优于其他几种核苷(酸)类似物，也证实ETV具有高效、低耐、安全性高等优点。

2 ETV在乙肝肝硬化治疗的临床应用

杨兆辉等[16]用ETV治疗(0.5 mg/d，口服24周)失代偿期乙肝肝硬化患者，结果提示ETV能改善失代偿期乙肝肝硬化患者肝功能。周文兴等[17]通过观察拉米夫定、阿德福韦酯与ETV(0.5 mg/d)对乙肝肝硬化的治疗(12个月)，结果发现，ETV 组患者HBV-DNA 载量下降及HBeAg 阴转率显著高于拉米夫定组和阿德福韦酯组。郭海英等[18]比较了单纯护肝疗法(谷胱甘肽、胸腺肽、促肝细胞生长素、人血白蛋白、免疫调节、抗纤维化及利尿剂)与ETV治疗老年肝硬化患者的疗效，结果显示ETV治疗组改善程度明显优于单纯护肝组，ETV组HBV-DNA转阴率明显高于单纯护肝组，恩替卡韦组HBeAg 血清转换率明显高于单纯护肝组，此外，郭海英等还比较了ETV治疗肝炎后肝硬化患者前后血清炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的变化，结果显示ETV治疗后血清炎性因子均比治疗前降低，且低于单纯护肝组。提示ETV能通过下调乙型肝炎后肝硬化患者血清中IL-6、IL-8 和TNF-α的蛋白及mRNA 的表达，从而实现抑制乙肝病毒，大量临床研究证实，ETV在乙肝肝硬化抗病毒治疗疗效确切，且安全性高。

3 ETV在乙肝相关性疾病临床治疗中的推荐

鉴于ETV对CHB治疗的疗效，根据国内《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)，无论HBeAg(+)或(-)的CHB初治患者，优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN；代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者优先推荐选用ETV、TDF，推荐级别均列为高质量强推荐(A1)[15]。但是，对HBsAg(+)或HBV-DNA(+)的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF的推荐级别为低质量的强推荐(C1)[19]。对于肝脏移植患者只要HBsAg或/和HBV-DNA(+)都应进行抗病毒治疗，首选ETV的推荐级别也为C1推荐[15]。《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)推荐意见：HBeAg阳性或阴性的CHB患者推荐选用ETV、TDF或TAF治疗(A1)；代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF或TAF进行长期抗病毒治疗(A1)；失代偿期乙型肝炎硬化患者，推荐采用ETV、TDF长期治疗(A1)；HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg阳性建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗(A1)；HBV相关HCC患者，若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗(A1)[20]。

国外各指南推荐意见：2015年AASLD指南推荐意见：免疫活动期的患者初始治疗首选PEG-IFN、ETV或TDF(低、强)[21]；2015年APASL指南推荐意见：对于口服核苷(酸)类抗病毒药物，推荐ETV及TDF为一线抗病毒药物作为首选[22]；2015年WHO乙型肝炎防治指南强烈推荐所有符合治疗适应证的成年人、青少年和年龄≥12岁的儿童优先选择高耐药屏障的核苷(酸)类药物：TDF或ETV进行抗病毒治疗[23]。此外，根据Sun等[24]进行包括13项临床试验，涵盖6 350例患者的meta分析，以及Yin等[25]开展的两阶段纵贯性研究，探讨核苷类似物对肝癌术后患者的预后影响，结果显示抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率。对HBV-DNA(+)的肝癌患者应用核苷类似物抗病毒治疗，并优先选择ETV或替诺福韦，治疗推荐程度也被《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)列为A1。

在肝移植方面，Yi等[26]对29例乙肝相关性疾病需肝移植的患者进行ETV联合乙型肝炎免疫球蛋白治疗，结果显示连续治疗1年后无患者乙肝复发，肝移植后1年及2年无复发，生存率分别为96.6%和96.4%。对于移植肝HBV再感染高风险患者，《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)推荐(A1)移植后主要抗病毒方案为核苷(酸)类似物联合低剂量乙型肝炎免疫球蛋白，其中首选ETV或替诺福韦酯联合低剂量乙型肝炎免疫球蛋白，该联合疗法能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发[14]。《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)推荐(A1)因HBV相关感染进行肝移植患者，若HBsAg阳性，建议在肝移植前开始应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗[20]。2018 AASLD指南：慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗(更新版)推荐：所有接受肝移植的HBsAg阳性患者均应接受NAs的预防性治疗，ETV、TDF或TAF是首选抗病毒药物[27]。

对慢性乙肝及乙肝相关性疾病需长期口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗时，应该进行优化治疗，除关注HBV被持续抑制外，也需关注其长期用药安全性、耐药性等方面影响，以提高疗效和减少耐药性产生。ETV具有高效、低耐药且安全性良好等优点，大量研究数据显示，采用ETV治疗可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好[28-30]，已被国内及多个国际指南作为一线药物推荐并广泛应用于临床，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和肝癌的发生率，降低病死率，故ETV是目前慢乙肝及乙肝相关性疾病长期抗病毒治疗理想药物之一。