刘虹兵，王民登，高欣，何明杰，郑爱甜，覃安强，欧丽娜，罗小花

（右江民族医学院附属医院 1.内分泌科，2.耳鼻喉科，3.肛肠科，广西 百色 533000）

随着经济水平的提高以及人们生活方式的改变，2型糖尿病发病率呈上升趋势[1-2]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）是临床常见的睡眠呼吸疾病，临床特征包括睡眠时打鼾、频繁呼吸不畅、呼吸暂停等[3-4]。流行病学调查发现2型糖尿病与OSAS互相影响，两者具有较高的共患率，2型糖尿病患者OSAS患病率约为23%，OSAS患者2型糖尿病患病率约为40%[5]。临床研究显示[6]，OSAS参与2型糖尿病发生、发展过程，伴OSAS的2型糖尿病患者血脂代谢明显障碍，控制OSAS病情进展对缓解2型糖尿病患者病情具有重要意义。本研究旨在探讨OSAS病情严重程度与2型糖尿病患者糖脂代谢、炎症因子及肾功能的相关性，从而为临床制定针对性治疗方案提供指导。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月—2018年6月右江民族医学院附属医院收治的2型糖尿病患者123例为研究对象，并根据每小时睡眠呼吸暂停次数（apnea-hypopnea index,AHI）将患者分为单纯糖尿病组（AHI：＜5 次 /h，39例）、OSAS轻度组（AHI：5～15次/h，32例）、OSAS中度组（AHI：16～30次/h，28例）、OSAS重度组（AHI：＞30次/h，24例）[7]，并于同期随机选取40例健康体检者为对照组。各组研究对象性别、年龄、糖尿病病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。各组体重指数（body mass index,BMI）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各组基线资料比较

纳入标准：①2型糖尿病诊断标准参考2013年《中国糖尿病指南》[8]；②OSAS的诊断标准符合2002年制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（草案）》[9]。排除标准：①心脏功能不全者；②肝功能障碍者；③既往有脑出血史者；④既往有肾脏疾病患者；⑤纳入研究前1个月内服用过贝特类或者他汀类降血脂药物患者；⑥急、慢性炎症反应性疾病患者；⑦自身免疫性疾病患者；⑧严重上呼吸道梗阻患者；⑨甲状腺功能减退患者；⑩其他可能影响本研究结果的疾病。本研究获得医院医学伦理委员会的批准，研究对象及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 多导睡眠诊断分析系统监测睡眠呼吸 患者于入院后第2天入睡前，健康体检者于体检当日入睡前佩戴凯迪泰SW-SM2000CB多导睡眠诊断分析系统[凯迪泰（北京）医疗科技有限公司]，监测前24h内禁服咖啡、酒、茶等兴奋物以及各类镇静药物，睡眠呼吸监测时间持续一晚且不少于7h，记录研究对象 AHI、最低动脉血氧饱和度（low arterial oxygen saturation,LSaO2）、夜间动脉平均血氧饱和度（mean arterial oxygen saturation,MSaO2）。

1.2.2 糖脂代谢指标、肾功能指标检测 2 型糖尿病患者于入院次日清晨空腹抽取2管肘静脉血，每管5 ml，健康体检者于体检当日抽取，其中1管采用日立TM7600全自动生化分析仪（日本Hitachi公司）检测糖代谢指标包括空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后 2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose,2 h PBG），血脂指标包括总胆固醇（total gholesterol,TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、甘油三酯（Triglyceride,TG），肾功能指标包括血清肌酐（serum creatinine,Scr），以简化的MDRD公式估算肾小球滤过率（eGFR），eGFR（ml/min·1.73 m2）=186.3×（Scr）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742女性），同时以亲和层析高效液相法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.2.3 炎症因子指标检测 将抽取的另 1 管血液标本以 3 000 r/min 离心 5 min，留取上清液保存于 -80℃冰箱冷冻保存，留待检测。采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素 -6（Interleukin-6,IL-6）、白细胞介素 -8（Interleukin-8,IL-8）、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、高敏 C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）、胞 间 黏 附 分子 -1（intercellular adhesion molecular 1,ICAM-1），检测试剂盒均由南京凯基生物有限公司提供，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，相关分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组糖脂代谢水平比较

各组研究对象FBG、HbA1c、TC、HDL、LDL、TG水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较，2型糖尿病患者FBG、HbA1c、TC、LDL、TG均高于对照组（P＜0.05），HDL低于对照组（P＜0.05），OSAS轻、中、重度组患者FBG、HbA1c、TC、LDL、TG高于单纯糖尿病组（P＜0.05），HDL低于单纯糖尿病组（P＜0.05）。见表2。

2.2 各组炎症因子水平比较

各组研究对象血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较，2型糖尿病患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1水平均高于对照组（P＜0.05），OSAS轻、中、重度组患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1高于单纯糖尿病组（P＜0.05）。见表3。

2.3 各组肾功能指标比较

各组研究对象eGFR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较，2型糖尿病患者eGFR水平低于对照组（P＜0.05），OSAS轻、中、重度患者eGFR水平低于单纯糖尿病组（P＜0.05）。见表4。

2.4 各组睡眠呼吸指标比较

各组研究对象AHI、LSaO2、MSaO2水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较，2型糖尿病患者AHI水平高于对照组，LSaO2、MSaO2水平低于对照组（P＜0.05），OSAS轻、中及重度组患者AHI水平高于单纯糖尿病组，LSaO2、MSaO2水平低于单纯糖尿病组（P＜0.05）。见表5。

2.5 糖尿病肾脏疾病组和非糖尿病肾脏疾病组睡眠呼吸指标比较

根据糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease,DKD）诊断标准[10]将患者分为DKD组和非DKD组，DKD组患者AHI高于非DKD组，LSaO2、MSaO2低于非DKD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表2 各组糖脂代谢水平 （±s）

表2 各组糖脂代谢水平 （±s）

注：①与对照组比较，P ＜0.05；②与单纯糖尿病组比较，P ＜0.05。

TG/（mmol/L）单纯糖尿病组39 7.95±2.52① 12.98±2.94 3.97±0.95① 3.98±1.20① 2.21±0.40① 2.83±0.59① 1.78±0.71①OSAS轻度组32 10.08±2.16①② 13.39±3.02 5.39±0.98①② 5.04±1.06①② 1.90±0.29①② 3.16±0.57①② 2.24±0.76①②OSAS中度组28 12.73±2.45①② 13.36±3.11 7.22±0.93①② 5.75±1.12①② 1.56±0.33①② 3.57±0.58①② 2.76±0.69①②OSAS重度组24 15.69±2.34①② 14.03±2.79 11.60±1.02①② 6.92±0.97①② 1.01±0.32①② 4.32±0.61①② 3.38±0.65①②对照组40 5.11±2.08 12.60±3.34 3.06±0.97 3.27±1.23 2.63±0.38 2.24±0.53 1.34±0.73 F值 82.938 2.094 34.276 56.329 36.285 49.642 42.176 P值 0.000 0.319 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000组别 n FBG/（mmol/L） （mmol/L） HbA1c/% TC/（mmol/L）2 h PBG/HDL/（mmol/L）LDL/（mmol/L）

表3 各组炎症因子水平比较 （±s）

表3 各组炎症因子水平比较 （±s）

注：①与对照组比较，P ＜0.05；②与单纯糖尿病组比较，P ＜0.05。

组别 n IL-6/（pg/ml） IL-8/（pg/ml） TNF-α/（μg/ml） hs-CRP/（pg/ml） ICAM-1/（ng/ml）单纯糖尿病组39 9.34±2.361① 7.36±1.37① 16.93±4.51① 8.17±1.55① 297.29±64.30①OSAS轻度组32 14.39±1.97①② 16.05±1.29①② 25.17±3.97①② 14.53±1.27①② 551.34±56.77①②OSAS中度组28 22.83±2.07①② 23.49±1.62①② 34.66±4.52①② 21.30±1.68①② 832.16±66.90①②OSAS重度组24 36.75±2.24①② 31.98±1.56①② 56.30±4.07①② 27.46±1.73①② 1 354.25±67.93①②对照组40 4.98±1.68 2.24±1.33 10.58±4.29 4.62±1.09 122.08±45.25 F值 22.309 46.283 18.176 26.982 38.643 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 各组肾功能指标比较 （±s）

表4 各组肾功能指标比较 （±s）

注：①与对照组比较，P ＜0.05；②与单纯糖尿病组比较，P ＜0.05。

组别 n Scr/（μmol/L） eGFR/[ml/（min·1.73 m2）]单纯糖尿病组39 93.26±22.58 75.09±22.87①OSAS 轻度组32 96.31±20.90 64.22±21.93①②OSAS 中度组28 100.58±21.45 58.72±23.25①②OSAS 重度组24 101.23±22.86 49.67±21.39①②对照组40 92.82±23.51 89.36±24.58 F值 2.307 36.426 P值 0.132 0.000

表5 各组睡眠呼吸指标比较 （±s）

表5 各组睡眠呼吸指标比较 （±s）

注：①与对照组比较，P ＜0.05；②与单纯糖尿病组比较，P ＜0.05。

组别 n AHI/（次/h） LSaO2/% MSaO2/%单纯糖尿病组39 3.56±1.14① 88.45±7.62① 90.17±1.98①OSAS 轻度组32 12.34±1.20①② 80.91±8.01①② 83.62±2.12①②OSAS 中度组28 22.71±1.65①② 73.33±8.56①② 76.34±2.07①②OSAS 重度组24 39.65±1.09①② 62.17±7.76①② 68.29±1.85①②对照组40 2.18±1.24 95.34±8.29 97.20±2.34 F值 38.265 16.217 18.304 P值 0.000 0.000 0.000

2.6 睡眠呼吸指标与糖脂代谢指标、炎症因子水平以及肾功能指标的相关性分析

经Pearson相关分析，AHI与BMI呈正相关，LSaO2、MSaO2与 BMI呈负相关（P＜0.05）；AHI与糖脂代谢指标FBG、HbA1c、TC、LDL、TG呈不同程度正相关，与HDL呈负相关，LSaO2、MSaO2与FBG、HbA1c、TC、LDL、TG呈不同程度负相关，与HDL呈正相关（P＜0.05）；AHI与炎症细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1呈不同程度正相关，LSaO2、MSaO2与 IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1呈不同程度负相关（P＜0.05）；AHI与肾功能指标eGFR呈负相关，LSaO2、MSaO2与 eGFR 呈正相关（P＜0.05）。见表7。

表6 DKD组和非DKD组患者睡眠呼吸指标比较 （±s）

表6 DKD组和非DKD组患者睡眠呼吸指标比较 （±s）

组别 n AHI/（次/h） LSaO2/% MSaO2/%DKD 组57 26.38±1.75 65.28±7.96 62.71±1.89非DKD组66 6.54±1.22 79.19±8.21 83.65±1.76 t值 73.692 -9.508 -63.582 P值 0.000 0.000 0.000

表7 睡眠呼吸指标与糖脂代谢指标、炎症因子指标及肾功能指标的相关性分析

3 讨论

2型糖尿病相关的代谢紊乱导致机体出现多种组织器官的继发性改变，对中枢神经系统影响尤其明显，如自主神经功能紊乱、神经行为与神经递质异常等，从而造成不同程度睡眠障碍，随着并发症的加重，2型糖尿病患者OSAS明显加重，同时糖尿病为慢性终身性疾病，疾病负担重，患者心理压力较大，这也是导致糖尿病患者OSAS发病率高的原因之一[11]。OSAS可兴奋患者夜间交感神经而增加肾上腺皮质激素、儿茶酚胺等的分泌，引起收缩血管，血管阻力增加，血压上升等，并进一步导致心血管疾病发生，如心律失常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压以及心力衰竭等，而心血管事件是导致2型糖尿病患者死亡的严重并发症之一[12]。因此，关注OSAS对2型糖尿病患者的影响具有深远意义。有研究发现[13-14]，合并OSAS的2型糖尿病患者血脂代谢较单纯糖尿病患者更为异常，血糖波动对氧化应激亦有影响，并且会加重炎症反应。余颖等[15]的研究证实OSAS可能加重2型糖尿病炎症反应，并进一步加重2型糖尿病患者病情，导致患者预后较差。

本研究中，2型糖尿病患者FBG、HbA1c、TC、LDL、TG水平高于健康体检者，HDL水平低于健康体检者，且合并OSAS的糖尿病患者上述指标异常程度较单纯糖尿病患者更为显著，提示合并OSAS的糖尿病患者有明显的糖脂代谢异常，与缪京莉等[16]研究结果相似。可能是因为伴发OSAS的糖尿病患者睡眠期间出现的低通气或者呼吸暂停引起低氧或者睡眠间断，激活交感神经系统的活性，收缩骨骼肌，抑制机体摄取骨骼肌葡萄糖，增加糖原的分解及增强糖异生，导致低氧血症而增加无氧糖酵解，最终引起血糖水平升高[17]；OSAS发生时张口呼吸和打鼾可丢失大量的呼吸道水分，交感神经活性激活所致多汗等多种因素导致血液高凝、高黏、纤溶系统异常，引发血脂异常[18]。结果还发现随着OSAS病情加重，糖脂代谢异常逐渐明显，提示OSAS患者糖脂代谢异常与病情严重程度相关。

糖尿病为慢性低度炎症反应性疾病，炎症细胞因子介导糖尿病的发病[19]。IL-6是由内皮细胞、单核巨噬细胞等合成并分泌的炎症细胞因子，研究显示[20]，其参与OSAS的发生、发展过程。IL-8是由单核巨噬细胞分泌的能够趋化并且激活中性粒细胞的炎症因子，炎症反应发生时其水平升高。TNF-α具有引起炎症损伤和刺激机体免疫应答的功能，可调节炎症和免疫过程。有研究发现，TNF-α水平增加可减弱呼吸肌张力并使其收缩功能异常，进而加重OSAS[21]。hs-CRP是由急性时相蛋白分泌的非特异性炎症指标，与机体炎症严重程度呈正相关。ICAM-1为免疫球蛋白超家族成员，介导炎症反应发生过程，研究发现[22]，OSAS发生过程中，是血管内皮细胞损伤后分泌的主要炎症细胞因子。本研究证实，2型糖尿病患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1水平均高于对照组，OSAS患者上述指标水平均高于单纯糖尿病组，且OSAS病情加重的同时，炎症指标水平逐渐升高，提示OSAS病情与2型糖尿病患者炎症反应密切相关，可能是因为OSAS引起间歇性低氧导致机体氧化应激反应以及炎症反应，且OSAS病情越重，氧化应激反应越强烈，炎症反应越重。

OSAS期间患者睡眠结构严重紊乱引起反复的高碳酸血症及低氧血症，兴奋交感神经，收缩外周血管，增加总外周阻力，持续血压升高导致动脉硬化，与此同时，糖脂代谢紊乱加重动脉硬化，最终导致肾功能损伤，肾小球滤过率下降[15，23]。本研究得到相似结果，即合并OSAS的2型糖尿病患者eGFR水平更低，并且随着OSAS病情的加重，肾功能损害越严重。该结果提示OSAS可诱发或者加重2型糖尿病患者肾功能损害，可能是因为OSAS患者睡眠期间存在反复的低氧血症，刺激交感神经兴奋性增加，并诱导增加血管紧张素-II含量，缩紧血管而发生缺血性肾损害，同时间歇性缺氧在多种途径激活并释放炎症因子如IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1等，加重炎症反应而加重肾功能损害。此外，本研究还发现，DKD组患者睡眠呼吸指标较非DKD组更差，可能是因为血糖升高引起糖代谢功能紊乱，造成肾脏损伤，而肾损伤引起eGFR降低，毒素蓄积在体内并导致肌肉功能障碍，进而引起上呼吸道气道狭窄，同时也可能是因为肾损伤患者水负荷压力增大，导致气道狭窄[24]。该外结果还发现OSAS患者病情越严重，AHI水平越高，LSaO2、MSaO2水平越低，提示 AHI、LSaO2、MSaO2是反映OSAS病情的重要指标。Pearson相关分析结果显示，AHI、LSaO2、MSaO2与BMI有关，进一步也证实了BMI与OSAS密切相关，肥胖可能加重胰岛素抵抗，进而导致葡萄糖利用障碍而使糖代谢紊乱加重，并诱导OSAS发生且病情加重。此外，AHI、LSaO2、MSaO2与 FBG、HbA1c、TC、HDL、LDL、TG，IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1，eGFR呈不同程度相关，提示OSAS可影响2型糖尿病患者糖脂代谢指标、炎症细胞因子、肾功能指标，及时有效评估2型糖尿病患者OSAS病情严重程度对临床针对性改善患者预后具有重要意义。

炎症反应是导致机体出现肾功能损伤的高危因素，但是在2型糖尿病合并OSAS的患者肾功能损伤方面，炎症反应究竟扮演怎样的角色，本研究尚未深入探讨，这也是本研究的不足之处，需进一步研究的方向。综上所述，合并OSAS的2型糖尿病患者存在不同程度糖脂代谢异常、炎症反应和肾功能损害，及时评估患者OSAS病情严重程度，可反映2型糖尿病患者病情，为制定针对性治疗方案提供参考。