牛京京，秦秉玉，杨凯丽，樊清波，刘卫青，王存真

（河南省人民医院 1.急危重症医学部，2.眼科研究所，河南 郑州 450003）

脓毒症是重症监护病房（intensive care unit,ICU）的常见急危重症，全球每年发病例数在1 500万～1 900万，其中低收入国家仍然占多数[1]。随着脓毒症3.0概念的提出，对其认识有了更大的进步，同时脓毒症治疗指南的提出及不断更新，使得其诊断及治疗更加及时。在高收入国家脓毒症患者28 d病死率已经下降25%左右。但是脓毒症休克的病死率仍然高达50%[2-5]。低收入国家脓毒症和脓毒症休克患者的病死率接近60%[6]。除短期病死率外，脓毒症患者也因大量的短期及长期并发症，生活质量降低，未来急性事件导致的死亡风险增加[7-9]。在过去的30年里，超过100种新的药物及治疗方法进行2期、3期临床试验用于测试是否可以改善严重脓毒症及脓毒症休克患者的预后，但均宣告失败[10]。新的改善脓毒症愈后的治疗方法亟待出现，这些方法应该具有有效、经济、安全的特点。

维生素C又称为抗坏血酸，是水溶性抗氧化剂和某些酶的辅助因子[11]。研究显示[12]，脓毒症的多种病理生理机制与氧化应激相关。既往的多个研究已经发现脓毒症患者，尤其是严重脓毒症或者脓毒症休克的患者发病后体内的维生素C水平迅速下降，甚至多数降至缺乏状态[13]，有研究表示，小剂量补充维生素C（300和1 000 mg/d）时并不能有效地增加其血药浓度，在补充3 g/d时才可以导致其血药浓度的增加[14]，也有研究表明补充3 g/d维生素C可以减少外科患者的器官功能不全发生率，缩短其住院时间[15]，但对补充维生素C是否能够改善脓毒症患者的预后目前尚未有大规模的随机对照研究进行证实。本研究通过长达1年的时间，采用随机对照研究的方法，观察早期静脉应用维生素C对脓毒症患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月1日—2018年5月31日河南省人民医院中心ICU收治的脓毒症患者234例。通过随机数字表法将研究对象分为维生素C组（脓毒症标准治疗联合维生素C）122例和对照组（脓毒症标准治疗）112例。

1.1.1 诊断标准 脓毒症诊断标准采用 2016 年美国重症医学会（society of critical care medicine,SCCM）与欧洲重症医学会（European society of intensive medicine,ESICM）联合发布的脓毒症3.0定义及诊断标准[16]。

1.1.2 纳入和排除标准 ①患者或家属签订知情同意书；②新入ICU；③年龄18～75岁；④符合脓毒症的诊断标准；⑤本次住院未补充过维生素C。排除标准：①病情无法逆转、或临终状态的患者；②孕妇、哺乳期的妇女；③长期使用激素或免疫抑制药物的患者；④恶性肿瘤正在行放、化疗或免疫治疗（如PD-1抑制剂等）的患者；⑤精神性疾病患者。

1.1.3 终止和退出标准 ①依从性差，不能配合医生完成研究的患者；②出现严重不良事件；③患者及家属拒绝继续参与研究；④其他原因导致研究无法继续进行。

1.2 治疗方案

所有病例采用ICU治疗方案，除试验应用维生素C不同外，其余整体治疗方案一致。按照国际脓毒症指南2016版给予标准治疗。其主要内容包括：①所有脓毒症和脓毒症休克的患者开始均经验性给予广谱抗菌药物治疗后，根据微生物培养结果及临床症状改善情况进行降阶梯治疗。②采用保守的基于生理学基础的液体管理策略及血管活性药物应用策略。对脓毒性休克患者，在血管活性药物选择上，首选去甲肾上腺素，其次选用特利加压素，再考虑肾上腺素或其他血管活性药物。③机械通气采用肺保护性通气策略。④镇痛镇静治疗基于2013 ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄临床治疗指南推荐的镇痛镇静治疗方案。⑤肠内营养支持以持续营养泵泵入方式给予，在排除禁忌证后尽早给予肠内营养。⑥一旦患者病情相对稳定，若无禁忌证，尽早采取深静脉血栓预防措施。⑦不常规给予质子泵抑制剂预防应激性溃疡。⑧其余未提到的治疗方案均按照相关的诊疗指南给予。

维生素C组从进入ICU当天开始，给予脓毒症标准治疗联合维生素C 3 g溶解于5%葡萄糖注射液静脉滴注，每日1次，直到转出ICU、出院或者死亡。对照组除给予脓毒症标准治疗外，只给予5%葡萄糖注射液静脉滴注作为对照。

1.3 疗效评价

基线定义治疗前为基线。主要评价指标为患者的28 d病死率。次要评价指标：①ICU住院时间；②SOFA评分变化值；③血管活性药物应用时间；④降钙素（Procalcitonin,PCT）原清除率=（入院PCT-72 h PCT）/（入院 PCT）×100%。

1.4 随访方法

电话和查阅病历资料随访。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）或中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用t检验或t'检验或秩和检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；影响因素的分析采用逐步法多因素Logistic回归模型，引入水准为0.05，剔除水准为0.10。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入病例的一般情况

两组患者多数都有合并症。两组间的人口学特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组抗菌药物使用时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组血培养结果

在进行抗感染治疗时严格按照国际脓毒症指南2016版给予标准治疗，初始经验性治疗选用广谱抗菌药物，之后根据药敏结果及临床症状改善情况进行降阶梯治疗，记录两组间抗菌药物使用的品种、剂量及用法。血培养结果见表2。

2.3 预后及主要治疗参数变化

与对照组比较，维生素C组28 d住院病死率偏低，72 h △SOFA评分相对升高，血管活性药物应用时间相对缩短，72 h PCT 清除率增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。ICU住院时间维生素C组与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 两组28 d病死率的多因素分析结果

以28 d后是否病死作为因变量，以维生素C治疗、APACHE Ⅱ评分、ICU住院时间、血管活性药物应用时间、△SOFA为自变量，进行逐步多因素Logistic回归分析，引入水准为0.05，剔除水准为0.10。结果显示，维生素C治疗及72 h △SOFA评分是28 d病死的保护性因素，差异有统计学意义[=0.167（95% CI：0.037，0.758）]，而 APACHE Ⅱ评分是 28 d 病死的危险因素 [=1.410（95% CI：1.227，1.619）]。见表4。

表1 两组患者的一般情况

表2 两组血流感染菌株分布 株

表3 两组28 d病死率及治疗参数比较

表4 两组28 d病死率的多因素回归分析参数

3 讨论

对重症患者，急性的维生素C缺乏很常见，由于重症患者的特点及维生素C血浆浓度测定不能普及，维生素C的缺乏容易被忽视。急性的维生素C缺乏会加重低血压，增加炎症反应的程度，增加毛细血管渗漏，增加器官的氧化应激损伤，影响机体的免疫系统及伤口的愈合。一些研究也表明[15]，全胃肠外营养通常包含100 mg/d的维生素C，由于炎症或感染进程提高了脓毒症患者对维生素C的代谢需求，危重症患者需要高达30倍的摄入才能恢复正常的维生素C水平。既往一些动物实验报道了维生素C在脓毒症方面的治疗价值[17]，其主要机制包括抗氧化、抗炎、免疫调节和增加内源性血管加压素等作用。但对脓毒症患者维生素C是否能够改善其预后尚不十分明确。维生素C注射液在人体中应用是安全的，是临床常用的补充维生素C的药物制剂，其无明确的禁忌证。故本研究组设计临床研究，以进一步确定维生素C对脓毒症患者预后的影响。

本研究结果显示，维生素C组与对照组的患者多数具有并发症，两组患者入ICU时的APACHE Ⅱ评分及SOFA评分无差异，说明两组患者病情危重程度一致，但维生素C组患者经过补充维生素C，其28 d病死率较对照组有所改善。从Logistic回归分析结果也可以看出，维生素C是28 d死亡的保护性因素。说明维生素C可以降低脓毒症患者病死率，改善临床预后。这与既往的一些研究结果保持一致，FOWLER等[13]分别给予两组患者每天维生素C为200和50 mg/kg，4 d后发现持续间歇（每天6 h）静脉补充维生素C可持续稳定提高患者的血浆维生素C水平，减轻其血管内皮损伤，且两组患者的器官功能损伤（SOFA评分）均轻于对照组，两组患者CRP和PCT水平也均降低。另有动物研究[17]显示，缺乏维生素C的小鼠腹腔渗出液中细菌数量增加，而补充维生素C能改善腹腔感染后机体的抗氧化能力，减轻脂质过氧化损伤，提高急性炎症期小鼠的生存率。因此本研究直接以28 d病死率为主要评价指标，对给予维生素C治疗的脓毒症患者预后进行评价，有一定的参考意义。另外，根据脓毒症3.0的概念，SOFA评分正是评价脓毒症患者器官功能的重要工具，本研究结果也显示维生素C组患者的SOFA评分较对照组下降，说明维生素C对脓毒症患者的器官功能具有保护意义。但本研究中两组患者的ICU住院时间并无差异，分析原因主要有2点：①重症患者的救治往往需要较长的时间，部分患者经过长时间的救治才能最终存活，反而是部分特别危重的患者因为早期死亡，其住院时间并不长，因此ICU住院时间并不能反映患者病情的危重程度。②本研究纳入200余例患者，数量仍然有限，对研究结果可能有一定的影响。

综上所述，本研究表明外源性补充维生素C能够降低脓毒症患者的病死率，改善器官功能，从而改善其临床预后，但研究纳入的病例数有限，可能对结果有一定影响，尚需要更大规模的临床研究加以证实，且研究采用每天3 g剂量的维生素C，不同剂量的维生素C对脓毒症预后的影响需要进一步研究。