郑 洁 袁普卫 康武林 赵莉平 边敏佳

（1 陕西中医药大学针灸推拿学院，西安 712046；2 陕西中医药大学附属医院骨科，西安 712000；3 陕西中医药大学医学技术学院，西安 712046；4 陕西中医药大学第一临床医学院中医系，西安712046）

骨性关节炎 (osteoarthritis, OA) 是一类以关节软骨进行性破坏为特征，并伴有局部多种组织受累的慢性关节疾病。多表现为关节疼痛、关节畸形及功能障碍，多累及膝、髋、踝、手和脊柱等关节。OA 病人普遍存在的慢性疼痛是导致50 岁以上人群生活质量下降甚至丧失活动能力的主要原因之一。因OA 慢性疼痛的机制尚不明确，临床尚缺乏有效控制OA 疼痛的治疗方法。许多病人为缓解长期存在的中、重度疼痛而被迫接受关节置换手术，据报道，膝关节置换术后仍有30%的病人的疼痛症状未得到明显改善[1～3]。因此明确OA 疼痛的具体机制是选择治疗方法和提高临床疗效的重要前提条件。近年来的研究发现，OA 疼痛除具有普遍认为的感受伤害性成分，神经病理机制也参与其中，且在OA 慢性、持续性疼痛中发挥了重要作用。本文立足OA 慢性疼痛的神经机制，从外周和中枢敏化两方面对近年来OA 疼痛机制的研究发现进行综述，旨在为OA 慢性疼痛机制的深入研究及临床治疗策略的确定提供新的研究思路。

一、OA 疼痛的外周神经机制

活动痛和触压痛是关节疾病的典型症状，许多膝OA 病人都不同程度地存在膝关节或相关部位压痛阈值的降低[4]，即外周敏化的典型表现。

1.关节伤害性感受器敏化

据报道，在谷氨酸钠碘乙酸 (monosodium iodoacetate, MIA) 诱导的膝OA 大鼠关节组织中不同感觉传入神经纤维的兴奋性变化与大鼠疼痛行为密切相关，C纤维自发性放电活动较Aδ 纤维显著增加，而Aδ 纤维对机械刺激的敏感性较C 纤维显著提高，提示OA 慢性持续性疼痛中，自发痛可能源于关节组织中C 纤维的自发性放电，而触诱发痛和（或）活动痛可能与Aδ纤维对机械刺激敏感性的提高有关[5]。类似现象在老龄自发性OA 豚鼠中也同样存在，即病变关节内感觉传入神经纤维的自发放电活动明显增多，但与关节软骨结构破坏的相关性不大[6]。以上研究表明，OA 慢性疼痛伴有以Aδ 和C 纤维高敏的外周敏化成分。

2.神经病理性变化

除了外周伤害性感受器敏化，OA 疼痛模型表现出神经病理痛的成分。神经损伤后通常会引发巨噬细胞侵袭DRG，这一现象同样存在于关节炎动物模型[7]。在内侧半月板失稳(destabilization of the medial meniscus, DMM)诱导的OA 疼痛小鼠中，巨噬细胞侵袭脊髓背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)与单核细胞趋化诱导蛋白(monocyte chemoattractant protein, MCP)-1 及其高亲和受体趋化因子受体2 (CCR-2)密切相关[8]。然而，巨噬细胞侵袭DRG 本身并不能表明其发挥了功能性作用。由于巨噬细胞的激活模式不同，他们可能会呈现不同的表型，所以对神经元的影响也因而不同。如果巨噬细胞是由经典途径激活（如LPS 和干扰素-γ 诱导）的M1 表型，并表达诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)，它们可能会损伤神经元；如果巨噬细胞的侵袭性较弱，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)刺激后，它们会释放细胞因子，刺激但不会破坏神经元[9]。

3.神经支配结构变化

除了无血管分布的软骨组织，关节所有结构都分布有感觉神经纤维（其中80%属于伤害性感受器）和交感神经纤维。研究表明，OA 慢性疼痛模型存在病变关节神经分布的改变。逆行示踪标记发现，OA 大鼠DRG 中分布于膝关节的初级感觉神经元的胞体数量显著减少[10,11]，同时并存软骨下骨神经纤维中降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和神经生长因子的受体酪氨酸受体激酶A (tyrosine receptor kinase A, TrkA) 的高表达[10]。研究还发现胶原酶诱导的OA 大鼠滑膜中CGRP 阳性神经纤维密度减少[12]。对膝OA 病人关节滑膜组织中的感觉神经纤维分布情况的观察显示，病人滑膜浅层组织中感觉神经纤维显著减少，深层滑膜组织没有明显变化[13]。

此外，还有研究发现OA 模型关节中存在感觉神经和交感神经异位发芽现象。在完全弗氏佐剂诱导的关节炎小鼠中，滑膜及骨膜中出现感觉神经纤维和交感神经纤维发芽及神经瘤样结构的形成，这些发芽的神经纤维密度较高，形态独特，在正常无痛的膝关节中并未观察到[14]，这种病变区域感觉神经末梢及交感神经纤维发芽和重组的现象在其他慢性疼痛状态也被观察到[15]，提示感觉和交感神经纤维异位发芽现象可能参与关节疼痛的产生和维持。OA 病人是否存在于这种病理表现还不清楚，但研究发现在软骨病变评分较高的人群中，其半月板通常伴有明显的血管穿透和神经生长现象，表明神经生长可能是OA 疼痛的潜在来源[16]。总之，病变关节外周感觉及交感神经纤维分布的异常变化可能是OA 慢性疼痛的原因之一，但这些变化是否就是神经病理性表现以及引起疼痛的具体机制还需要深入研究。

二、中枢敏化

中枢敏化是急性痛转化为慢性痛的重要途径，可引起初始损伤部位外的继发性疼痛。基于疼痛问卷调查和病人对疼痛的主观描述，很多膝骨性关节炎病人的慢性疼痛症状都含有中枢敏化成分[17]。随着来自病变关节的伤害性冲动不断传入，中枢各级痛觉投射神经元均处于高敏状态，痛觉信号在上传过程中不断被放大，导致痛觉感受不断加强。中枢敏化包括脊髓水平和脊髓上水平，主要包括：①二级感觉神经元对传入冲动处于高敏状态，即兴奋性和突触效率提高；②下行调制系统的抑制作用减弱；③大脑感觉信息处理的可塑性变化。

1.脊髓敏化

脊髓背角是痛觉信息传递和调制的第一站，在OA 持续炎症过程中，因炎性刺激产生的传入冲动不断增加，脊髓背角伤害性感觉神经元逐渐发展并长期维持在一种高兴奋状态，包括对关节机械刺激（在无害和有害范围内）的反应增强和高阈值脊髓感觉神经元兴奋阈的降低。当刺激作用于关节附近和远离关节的区域时，神经元表现出更强的反应，使疼痛区域不断扩大。这些变化构成了原发的和继发的痛觉过敏的神经学基础。临床研究发现，OA 晚期病人的疼痛更多地表现出脊髓敏化的特征，包括超出关节区域的广泛性疼痛[18]，以及关节和整个下肢皮肤及皮下组织压痛阈的显著下降[19]。MIA 诱导的OA 大鼠关节外周伤害性感受器通过与脊髓背角感觉神经元交互作用，导致脊髓痛觉反射通路超敏化[20]，大鼠患侧足底皮肤对机械刺激表现出更强的脊髓反应[21]。

除脊髓背角神经元-神经元的相互作用，胶质细胞-神经元交互作用也是脊髓敏化的重要特性，其在OA 慢性疼痛中的作用日益受到关注。活化的胶质细胞可释放多种炎性介质和神经递质，后者进而激活胶质细胞及神经元内多种信号通路而参与疼痛的产生和维持[22]。研究发现，OA 疼痛模型脊髓背角的小胶质细胞处于活化状态，抑制小胶质细胞的活动可减少OA 大鼠的痛性行为[23]。脊髓小胶质细胞可表达多种痛觉相关受体，多项研究表明这些受体参与了OA 脊髓水平痛觉信号的传递与调制。据报道，MIA 诱导的OA 疼痛大鼠脑脊液中ATP 含量显著升高，同时伴有脊髓背角小胶质细胞上P2X7受体（ATP的受体）的高表达，应用P2X7R 受体阻断剂可明显提高OA 大鼠机械痛阈值[24]。大麻素受体2 (cannabinoid receptor 2, CB2R)在脊髓背角感觉神经元和小胶质细胞均有分布，该受体活化后对OA 慢性疼痛具有显著的抑制作用[25,26]。据报道，CB2R 可能参与OA 大鼠脊髓水平痛觉信号的调制，相关研究结果显示，OA 大鼠脊髓内源性大麻素（CB2R 内源性配体）含量显著升高[26]，同时CB2R 在脊髓背角神经元和小胶质细胞中的表达也显著上调[25]。

2.中枢下行抑制减弱

内源性痛觉下行调制系统 (descending pain modulatory system, DPMS) 主要由中央导水管周围灰质(periaqueduct gray matter, PAG)、延髓头端腹内侧核群 (rostral ventromedial medulla, RVM) 和一部分脑桥背外侧网状结构的神经元构成，它是脊髓上中枢调控脊髓伤害性信息的重要途径。DPMS 包括下行抑制系统和下行易化系统，分别对脊髓上传的伤害性冲动起着抑制和易化的作用，在痛觉信号的传递和调制中起着重要的作用。研究表明，下行调节通路抑制与易化的失衡是导致慢性疼痛发生和维持的重要因素。据报道，与OA 慢性疼痛神经病理特征相关的中枢敏化成分部分是通过DPMS 介导的，于RVM（脊髓以上下行痛觉易化通路的最后一站）阻断下行痛觉易化通路可明显缓解OA 疼痛[27]。对拟接受全膝关节置换术的膝OA病人的功能性磁共振 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 检查结果显示，伴有神经病理性疼痛表型病人的RVM 神经元活性显著增强，并与术后病人中到重度的持续性疼痛密切相关[28]。实验研究发现，MIA 诱导的慢性疼痛OA 大鼠体内5-羟色胺能下行易化系统激活，并与脊髓背角神经元对大鼠足底无害机械刺激的高反应性密切相关[27]。由此可见，中枢下行痛觉调节系统抑制和易化的失衡是OA 持续性疼痛的中枢机制之一。

3.脑可塑性变化

以神经影像学技术为主的多项研究发现，OA慢性疼痛病人存在脑形态学和脑功能的变化，揭示OA 疼痛的持续存在与参与痛觉和认知调控相关脑区的可塑性改变有着密切联系。

据报道，慢性疼痛的OA 病人普遍存在脑灰质含量的变化。髋OA 慢性疼痛病人丘脑区域灰质的体积明显减少[29]，手OA 慢性疼痛病人前扣带回皮层 (anterior cingulate cortex, ACC) 的灰质含量显著下降[30]，膝OA 慢性疼痛病人的双侧眶额叶皮层 (bilateral orbital frontal cortex, OFC)、右侧前额叶皮层 (right prefrontal cortex, rPFC)、中央前皮层和中央后皮层等脑区的灰质含量显著减少[31]。

除形态学变化，OA 慢性疼痛与脑功能变化的相关性研究成为近年来一大研究热点。据报道，OA疼痛的发生与参与感觉识别及痛觉认知的脑区神经活动增强有着密切关系[32]。基于脑诱发电位和核磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy, MRS) 技术的研究表明，OA 病人的皮层静息期明显缩短，ACC 中部γ-氨基丁酸(GABA)（哺乳动物中枢神经系统最主要的抑制性神经递质）水平较健康人明显下降，且二者均与疼痛程度呈负相关，表明皮层脱抑制参与了OA 慢性疼痛的发生[33]。研究还发现，OA 疼痛病人编码持续性疼痛强度的脑区与边缘网络有重叠现象，这种共激活模式说明边缘网络介导的负性情绪参与了OA 慢性疼痛的发生[34]。ACC 是痛觉传导通路及调制系统的重要组成部分，与PFC、顶叶皮质、杏仁核、下丘脑和岛叶等痛觉信息处理相关的脑区具有复杂的纤维联系，它们可通过DPMS对痛觉信号的传导及感知发挥调控作用。在具有神经病理性疼痛表型的OA 病人中，针刺激可诱发病人前部ACC 的神经元活性降低，RVM 的神经元活性升高，且二者的功能连接显著增强[28]。应用血氧水平依赖 (blood-oxygen-level dependence，BOLD) fMRI 技术在OA 慢性疼痛大鼠模型中观察到，辣椒素受体 (transient receptor potential vanilloid 1 receptor, TPRV1R) 介导的痛觉信号通路活性增强与中脑功能连接加强有着密切联系[35]。基于静息态功能磁共振 (resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI) 的研究发现，OA 慢性疼痛涉及额叶、顶叶、颞叶、岛叶、小脑和边缘系统等多个脑区，存在广泛且与疼痛相关的静态和动态的脑功能连接[36,37]。总之，多层次多水平的脑功能变化参与了OA 慢性疼痛，但其确切机制目前还未形成统一认识。

三、小结

综上所述，OA 疼痛具有感受伤害性和神经病理性的双重性质，尤其是后者在OA 疼痛慢性化进程中发挥的作用在近些年引起了广泛关注。外周机制和中枢机制均参与OA 慢性疼痛，相关机制涉及外周痛觉敏化、脊髓敏化、中枢下行抑制减弱以及脑形态学和脑功能的可塑性变化。只有对OA 慢性疼痛特征及其对应机制的精准把握，才能有的放矢地施加干预措施。