于 靖 宋 光

哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科(150001)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤。目前世界各国的胃癌发病率较高，2012年全球约有100万例胃癌新发患者，约723 100例患者死于胃癌。胃癌在全球的分布不同：北美和西欧的发病率较低，而包括中国在内的东亚、东欧、南美地区的发病率较高。我国的胃癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中均居第2位，发病率约为31.28/10万，其中男性发病率约为女性的2倍，每年新发病例约67.9万，死亡病例约49.8万，发病和死亡病例均占全世界的40%[1-2]。胃癌是多因素导致的结果，影响胃癌发生的高危因素包括男性、幽门螺杆菌感染、吸烟、萎缩性胃炎、局部胃切除术、肥大性胃炎等，此外胃癌与精神心理社会因素、免疫因素等亦有一定联系。由遗传因素导致的胃癌家族聚集现象亦起有一定作用(1%～3%)，遗传因素包括基因组结构变异和基因突变[1]。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)由基因突变导致，指在基因组水平上由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性，包括单个碱基的插入、缺失、转化以及替换，是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上[3]。基因SNP是胃癌遗传因素中较常见的一种，DNA修复基因多态性是其中关键的类型之一，并成为目前胃癌与基因多态性关系研究的重点。基因多态性研究对胃癌高危人群筛查、疾病诊断、预防药物设计和测试以及生物学基础有重要作用。本文就DNA修复基因多态性与胃癌易感性的研究进展作一综述。

一、DNA损伤和修复类型

导致DNA损伤的三种常见因素包括外源性化学因素、物理因素以及内源性细胞代谢产物。碱基类似物在化学结构上与碱基团非常相似，其在DNA合成时掺入至DNA中，若与错误的碱基进行配对则产生DNA突变；紫外线DNA效应主要可形成嘧啶二聚体；细胞代谢产生的活性氧分子使DNA碱基氧化发生单链 DNA断裂。由于DNA时刻受到体内外诱变剂的攻击，故DNA损伤时刻发生，DNA的复制过程亦常发生错误。为维护遗传物质的完整性和保真性，人体会对复制过程产生的错误进行修正。因此DNA的修复系统对于维护生物体细胞的正常生理功能具有至关重要的作用。目前已知有超过100种修复酶参与 DNA 修复过程，细胞内的DNA修复系统主要包括直接损伤逆转修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、重组修复以及错配修复5条途径[4]。

二、修复基因多态性与胃癌的关系

1. 直接修复相关基因：直接损伤逆转修复无需模板，主要修复部分无DNA磷酸键断链的特定类型的DNA损伤。如移除某些碱基修饰团、逆转嘧啶二聚体等。

O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)是一种DNA修复酶。亚硝基化合物对DNA鸟嘌呤的烷基化作用使基因失活，此酶可特异性去除来自鸟嘌呤O-6位置的甲基，使鸟嘌呤恢复原始状态。MGMT基因多态性可导致MGMT编码蛋白功能改变，使鸟嘌呤上的甲基化合物不能被移除，而与胸腺嘧啶错误配对[5]。目前，关于该基因的SNP位点研究较多，但相关研究结论尚未统一，可能与研究样本量相对较小有关。

2. 碱基切除修复相关基因：主要修复被氧化、烷化、水解以及脱氨的碱基，并且仅在DNA双链中一条链受损伤时发挥作用。其利用未损伤的DNA链为模板修复损伤链。修复过程需多个酶参与完成，大致分为三步，首先由DNA糖苷酶去除受损碱基，缺失碱基的DNA链由无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶(apurinic/apyrimidinic endonuclease, APE)切除，然后由DNA聚合酶重新合成切除部分，最后由DNA连接酶完成缺失链接工作。

①X线修复交叉互补蛋白1(X-ray repair cross-complementing 1, XRCC1)基因多态性与胃癌：XRCC1是碱基切除修复途径的重要组成部分，其蛋白充当支架蛋白，可识别、结合DNA断裂部位，招募碱基切除修复途径中其他因子参与基因修复，为碱基切除修复途径提供修复平台，发挥协调作用。XRCC1基因位于染色体19q 13.2～13.3上，该基因最常见的3个SNP分别为Arg194Trp、Arg280His以及Arg399Gln。Chen等[6]对214例胃癌患者的基因多态性进行分析，结果显示与CC基因型相比，XRCC1 Arg194Trg TT基因型增加了胃癌易感性，但XRCC1 Arg399Gln和Arg280His多态性对胃癌的发展无明显影响。Engin等[7]的研究发现，XRCC1 Arg399Gln多态性可使胃癌风险明显增高。Zhao等[8]的meta分析显示，Arg399Gln多态性与胃癌的易感性无关，但在亚洲人群中，与野生型(Arg/Arg)相比，突变型(Trp/Trp+Arg/Arg)的胃癌风险更高。闫斌等[9]亦发现XRCC1 Arg194Trp基因多态性中携带Trg等位基因的个体发生胃癌的风险增加。上述研究表明XRCC1基因多态性与胃癌具有相关性，有望作为新型肿瘤标记物。

②人8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1(human 8-oxoguanine DNA glycosylase 1，hOGG1)基因多态性与胃癌：hOGG1基因位于染色体3p25～26上，编码DNA糖苷酶，参与碱基切除修复途径中对DNA氧化损伤的特异性修复。用于去除DNA氧化损伤和诱变产生的主要物质8-羟基-2’-脱氧鸟嘌呤。研究[10]表明与野生型hOGG1蛋白相比，hOGG1突变体对氧化反应具有更高的易感性，减弱了碱基切除修复途径的修复能力。目前，hOGG1基因多态性 rs1052133在不同种族间已被广泛研究。其中，Cys等位基因型被认为有较弱的DNA修复能力并与肿瘤发生相关。Lu等[11]对1 275例胃癌患者和1 436名健康对照者进行基因分型发现，rs125701 A等位基因是胃癌的潜在危险基因。于兆亚等[12]的研究发现，携带Cys326Cys基因型者患胃癌的危险性增加了1.8倍，携带Cys326Cys等位基因且饮酒的胃癌人群中，38%是由于两种因素交互作用所致。然而Hu等[13]通过病例对照研究和meta分析未能证实hOGG1的Ser326Cys多态性与胃癌易感性相关。

③APE1基因多态性与胃癌：APE1位于染色体14q11.2～q12上，是由5个外显子组成的大小为2.21 kb的片段。APE1将5’末端磷酸二酯骨架水解成AP位点，为单链或双链断链处的结合和链接提供必要条件。此外，APE1还可招募DNA聚合酶β和DNA连接酶Ⅲ，在碱基切除修复的启动过程中发挥至关重要的作用[14]。Li等[15]的meta分析发现Asp148Glu(rs1130409)突变并非为胃、结肠和肝脏等消化道癌症的危险因素。但Elingarami等[16]对中国苏北地区人群APE1 rs2275008多态性的研究发现，与GA基因型相比，AA基因型个体更易发生胃癌。因此该基因多态性可能与地域分布有关，但仍需更多研究证实。

3. 核苷酸切除修复相关基因：与针对单核苷酸或小范围碱基损伤的碱基切除修复不同，核苷酸切除修复主要负责大范围的DNA双螺旋形变的损伤，包括 DNA受紫外线照射形成大量胸腺嘧啶二聚体和6,4-光产物、大体积加和物、交联以及氧化损伤等。核苷酸切除修复途径的步骤与碱基切除修复类似。

①着色性干皮病D(xeroderma pigmentosum group D, XPD)基因多态性与胃癌：XPD具有单链DNA依赖性ATP酶和DNA解旋酶活性，参与核甘酸切除修复中的解螺旋步骤以及转录。XPD基因位于染色体19q13.3，包括23个外显子。Du等[17]对包括胃癌在内的多种消化道肿瘤与XPD Lys751Gln多态性关系进行meta分析显示，携带变异纯合Gln/Gln个体的消化道癌症易感性增加。Ji等[18]的研究发现，与GG型人群相比，XPD rs1799793位点GA型或AA型人群患胃癌的风险分别增加了1.83倍和1.87倍，推测XPD rs1799793密码子A等位基因可能参与胃癌的发生。Li等[19]的研究发现，无论是XPD rs13181或rs1799793，变异纯合子在日本胃癌患者中均少见。由此可见，该基因多态性的研究结论存在地区差异。

②切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complimentation group 1，ERCC1)基因多态性与胃癌：ERCC1位于染色体19q13.32，由10个外显子组成，编码297个氨基酸的蛋白产物，该蛋白与着色性干皮病 F(XPF)内切核酸酶组成异质二聚体，催化DNA损伤切除过程中5’端的切割作用。He等[20]的研究结果显示，中国东部人群中ERCC1 rs2298881基因多态性中AC/CC基因型和rs11615基因多态性中AG/AA基因型与胃癌易感性有关，其相关性在无饮酒史、非贲门性胃癌以及早期胃癌患者中尤为显著。

③着色素干皮病G(XPG)基因多态性与胃癌：XPG基因又称ERCC5，位于染色体13q33，由15个外显子组成。目前至少已发现2 430个SNP。XPG是一种结构特异性内切核酸酶，参与转录偶联修复和核甘酸切除修复步骤，对于纠正切除修复缺陷至关重要[21]。XPG可通过在核甘酸切除修复过程中切割3’端受损位点来切除受损寡核苷酸。Zhang等[22]对386例胃癌患者和439名健康对照者的研究发现，rs2094258多态性与中国人群胃癌风险增加相关。由于样本量较小等因素，行meta分析的地理位置亚组分析显示，XPG基因rs2094258多态性与华南地区胃癌显著相关。此外，Liang等[23]行meta分析显示，中国人群XPG rs751402多态性中，与C等位基因相比，T等位基因有明显的患癌风险，而吸烟、饮酒以及幽门螺杆菌感染等因素可增加rs751402突变体的患癌风险。然而Hua等[24]研究了中国南部人群XPG多态性(rs2094258 C>T、rs751402 C>T、rs2296147 T>C、rs1047768 T>C以及rs873601 G>A)与胃癌易感性的关系，结果显示以上任何一个单独的基因多态性与胃癌易感性无关。上述研究对基因多态性与胃癌易感性的结果不一致，需更多分层分析进一步研究。

4. 重组修复相关基因：重组修复机制负责修复DNA双链的损伤。其利用另一条序列相同或几乎相同的DNA链作为模板，一般是DNA复制后的姊妹染色体或同源染色体。在修复过程中形成DNA交叉，产生重组，与减数分裂中染色体交叉类似。

XRCC3位于染色体14q32.3上，是重要的DNA同源重组修复基因之一，其编码的蛋白参与DNA交联、正常代谢以及电离辐射导致DNA双链断链的同源重组修复途径[25]。同源重组修复利用同源染色体第2个完整的拷贝作为DNA双链断链位置丢失的信息复制模板来修复损伤基因，以确保基因复制的高保真性。Gok等[26]的研究发现土耳其人群中XRCC3 Thr241Met的多态性增加了胃癌患病风险，其中胃癌患者T等位基因频率是正常对照组的5倍。Qin等[27]的meta分析发现，亚洲人群中携带Thr241Met基因多态性Met/Met基因型的个体有较高的患癌风险，高加索人群却无类似现象。

5. 错配修复相关基因：错配修复主要负责修复DNA复制和重组过程中发生的碱基错误插入、删除以及错误掺入。错配修复一般针对DNA双链中特定的一条链，尤其新合成的DNA链。错配修复主要步骤依次是识别错配、区分模板链与非模板链、切除错配碱基、替换正确碱基。在修复过程中，不仅切除错配的核苷酸，亦可能切除包含错配核苷酸上下游数千个碱基对，由此造成的缺口由DNA聚合酶利用母链作为模板进行修补，最后由DNA连接酶填补缺口，完成修复过程。

MSH2基因属于Muts家族，位于染色体2p21，对识别DNA复制过程中的碱基错配具有重要作用。Wang等[28]发现中国人群中MSH2 的IVS10+12G>A和IVS12-6T>C多态性与胃癌风险相关。行相关基因分层分析发现，饮酒、摄油炸食品等因素会增加胃癌发生风险。对该基因进一步研究有望筛选易感人群，通过改变其饮食习惯避免胃癌的发生。MLH1基因位于染色体3p21，在DNA复制过程中识别和修复错配碱基，并在错配位点招募其他错配修复蛋白，以纠正DNA复制错误，在错配修复系统中起有关键作用[29-30]。Zhu等[31]对中国汉族人群的研究表明，与A等位基因相比，MLH1 rs1800734 G等位基因与胃癌的患病风险降低相关，因此该等位基因有望作为保护基因为胃癌的靶向治疗提供依据。

三、结语

胃癌的发病是多种因素导致的结果，近年来关于胃癌与基因多态性的研究受到越来越多的关注。修复基因的多态性导致编码的相关蛋白修复能力改变，携带危险基因型的患者更易患胃癌。基因多态性研究可作为预防胃癌、评估胃癌预后、复发以及治疗效果的分子指标。进一步深入研究胃癌与修复基因多态性的关系，可为胃癌的预防、治疗提供更多科学依据。