史泽宁，国献素，葛林明，李超颖

Angelman综合征(angelman syndrome，AS)在我国被称为天使综合征或快乐木偶综合征，多在婴幼儿期发病，是以发育迟滞、异常步态、语言落后、智力低下、惊厥发作、肢体抽动、阵发性发笑及异常脑电图为主要表现的遗传性疾病[1]，由英国儿科医生Angelman在1965年首次报道[2]，目前调查显示发病率为1/1000～1/4000[3]。研究发现，85%～90%的患儿存在基因变异，已知的遗传学机制有15 q11-13染色体区基因异常(母源性基因缺失、父源性单亲二倍体)、泛素酶基因位点突变或小片段缺失、印迹缺陷等[3]。

尽管Williams等[4]在2006年提出了AS诊断标准，但由于AS患儿早期临床表现及生化、影像学、脑电图等检查缺乏特异性，导致AS诊断困难，90% AS患儿多在2岁前出现癫痫发作，易被误诊为脑瘫、线粒体疾病、Lennox-Gastaut综合征等。80%～95%的AS患儿存在脑电图异常，特别是与其他儿童癫痫(如婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征)相比，AS没有明确的脑电图诊断标准[5]。因此，总结AS患儿脑电图特点具有重要的临床意义。本文介绍常见的AS脑电图特点，总结不同临床表现、突变基因、年龄段的AS患儿脑电图差异性特点。

1 AS脑电图特点

1988年Boyd等[6]最先报道AS患儿存在脑电图异常。随后研究证实AS患儿广泛存在脑电图异常，一般出现于1岁以内[7]。通常把AS患儿的异常脑电图改变分为三种模式：模式一：持续广泛的节律性4～6 Hz脑电波，电压超过200 μV。其他类型综合征患儿闭眼时，θ波常被抑制，但在AS患儿脑电图中，这一现象与闭眼无关[6]。模式二：前额区2～3 Hz的三相波，电压多在200～500 μV，伴有多个痫样放电病灶[8]。三相波多出现在患儿意识丧失的状态下，睡眠及清醒状态下消失。但AS患儿常在清醒时即可出现这一波形，在睡眠状态下该波形振幅降低而不会消失[5]。模式三：枕区出现3～4 Hz的高波幅、高电压(超过200 μV)尖波和棘波。正常情况下，这一波形多出现在幼儿闭眼状态下，但在AS患儿睡眠及清醒状态下均可以出现该波形[5]。

发作性睡病患儿脑电图多在睡眠第二阶段出现持续性的尖慢波，并且在快速动眼期减少或消失[5]。但AS患儿大多存在睡眠障碍，包括：总体睡眠时间减少，睡眠潜伏期延长，睡眠结构紊乱，如夜间频繁觉醒、快速眼动睡眠时间缩短、周期性腿部动作等[9]。所以，在AS患儿的多导睡眠脑电图监测中，睡眠周期并不明显。

2 AS患儿脑电图变化与其临床表现、基因异常及年龄的相关性

2.1脑电图与临床表现 AS患儿脑电图异常通常在临床症状明显前提示本病，约50%的患儿在2岁以内会出现模式二的异常脑电图[5]。AS患儿精神运动发育程度与癫痫发作类型有一定关系，因为癫痫发作有可能会对患儿造成智力及运动能力的损害，这又与痫样放电程度、频率、持续时间密切相关[9]。AS患儿癫痫首发时间多在1～2岁，发作类型包括：肌阵挛、不典型失神、失张力、婴儿痉挛症、全身性强直—阵挛性发作等。但是目前的研究尚未发现AS患儿脑电特征与临床表现之间存在明显的特异性关联[9]。

有学者在研究患儿某一临床表现与其脑电特征之间的相关性时发现，患儿发笑期脑电图出现广泛的2～3 Hz高振幅慢波，在手、脸部痉挛时脑电图出现短时间的5～10 Hz波形[10,11]，但都需要进一步研究。

2.2脑电图与基因异常 AS是由母源染色体15 q11-13上编码泛素蛋白连接酶E3的UBE 3 A基因缺失或表达异常所致[12]。导致UBE 3 A基因异常的遗传学机制有：母源性15 q11-13染色体缺失(70%)、父源性单亲二倍体(2%～7%)、泛素酶基因位点突变或小片段缺失(10%)、印迹缺陷(3%～5%)等[13]。有研究发现，在15 q11-13缺失突变的患儿中，脑电图背景混乱并合并2～3 Hz的高尖慢波[8]；在单亲二倍体、甲基化、UBE 3 A基因突变的AS患儿中，72.2%的患儿表现为清醒时正常背景脑电图[3]。

关于AS患儿不同基因突变与脑电图相关性的研究还比较少，目前研究认为发生小片段基因缺失与发生UBE 3 A基因突变、单亲二倍体、甲基化异常等基因突变的患儿相比，脑电图存在明显异常[11]。

2.3脑电图与年龄 AS患儿的脑电图特征随着患儿年龄增长，会出现一定变化。有学者跟踪研究发现，AS患儿在不同年龄段脑电图有不同的特点：(1)婴幼儿及学龄前期：高电压、尖慢波(1～3 Hz)，在学龄前期多合并有4～6 Hz高振幅波(特别是在4岁以下)；(2)青春期：枕区4～6 Hz的尖波、棘波；(3)在成人期，全脑的与年龄严重不符的背景慢波，合并单灶或多发的痫样放电[11]。但是无论在儿童期还是在成人期，模式二都是最常见的脑电图类型，约50%的患儿会出现2～3 Hz的高波幅尖波、棘波[9]。

AS患儿通常发病年龄越小，脑电图异常程度越严重，常有三种模式中的两种[5]。值得注意的是，有一部分患儿儿童期出现的高波幅2～3 Hz三相波，棘、尖波以前额部为主，这种特点在成人期会消失[11]，提示我们，AS患儿在儿童期可能有特异性脑电图表现，这一特点还有待进一步研究。

3 AS患儿脑电图变化在鉴别诊断中的作用

在代谢性疾病患者中，也会有三相波的报道，但是仅出现在成人患者中，在儿童期没有发现。尽管三相波常在意识障碍的患儿中出现，但是在AS患儿中，大多数出现在清醒时[5]。另一个特点是在睡眠状态下，代谢性疾病患儿的脑电图三相波会消失，但AS患儿表现为三相波振幅降低[5]。Rett综合征和West综合征等都表现出发育落后、癫痫等症状，脑电图都可表现为与年龄不相符的背景慢波[3]，与AS临床症状很相似，不易鉴别。AS患儿脑电图异常状态是持续的，与睡眠清醒无关，且在简单的刺激下不会消失。这个特点可用来区分AS患儿与严重发育落后伴有或不伴有癫痫发作的患儿。

4 AS患儿早期行脑电图检查的临床意义

AS患儿的神经运动发育程度与癫痫发作有一定相关性，而且在无临床症状前即可表现出脑电图异常，因此对于发现AS相关基因异常的人群进行必要的脑电图检查，有利于提前预知患儿病情，提前对症处理，积极预防和治疗患儿癫痫发作，不仅可以降低患儿家庭心理压力和经济压力，减轻社会负担，且对患儿生长发育意义重大。AS的脑电图特点有：①广泛的高波幅4～6 Hz脑电波，电压超过200 μV；②前额区2～3 Hz的三相波，伴有多个痫样放电病灶；③枕区出现的3～4 Hz的高波幅、高电压(超过200 μV)尖波和棘波。临床工作者遇到上述异常脑电图形时要与AS鉴别。结合患儿临床症状进行诊断，做到及时发现，及时对症治疗。