陈秋晴,管 平,高 鹰,任 为△

(1.华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院妇产科，武汉 430014；2.华中科技大学同济医学院附属湖北省妇幼保健院产科，武汉 430070)

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是妊娠与高血压并存的一组疾病，为妊娠期特有的疾病之一，包括妊娠期高血压(gestational hypertension,GH)、子痫前期(preeclampsia，PE)、子痫及慢性高血压合并妊娠，随妊娠的继续而加重，严重影响了母婴的健康，是孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一。尽管针对HDCP的研究越来越多，但其机制仍未完全明确；有研究表明，炎症免疫过度激活是其可能的发病机制之一[1]。相关研究发现，B淋巴细胞刺激因子(B-cell activating factor，BAFF)参与介导固有免疫反应和适应性免疫反应，在自身免疫性疾病中具有重要作用[2-4]。因此，BAFF也可能参与了HDCP中机体的免疫激活过程。本研究拟通过动态监测孕妇不同时期的血清BAFF水平，了解其在HDCP发生、发展中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2016年1月1日至2018年9月30日，前瞻性收集华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院和华中科技大学同济医学院附属湖北省妇幼保健院就诊孕妇信息并采集血清。入组标准：(1)孕前检查、定期产检及分娩一直在医院的产妇；(2)有完整的孕前体检、孕10～12周、孕24～26周及孕34～36周时血压数据；(3)孕前体检、孕10～12周、孕24～26周及孕34～36周时经孕妇同意采集并留存有外周血。排除标准：(1)孕前存在高血压、糖尿病、自身免疫性疾病等内外科合并症等病史；(2)存在高血压家族史等情况；(3)分娩时无其他产科并发症及合并症；(4)无完整的孕前检查、定期产检及分娩时的血压数据；(5)无完整的孕前检查、定期产检及分娩时的血清标本。根据孕妇分娩时血压状态，参照《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[5]；将所有符合入组标准和排除标准的孕妇(4 378例)分为GH(207例)、PE(54例)、健康组(4 117例)，各组随机选取30例产妇作为本研究最终研究对象。3组产妇临床资料及各阶段血液标本完整。本研究得到了华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院和华中科技大学同济医学院附属湖北省妇幼保健院伦理委员会的批准。

1.2 方法 对纳入研究的产妇在孕前体检、孕10～12周、孕24～26周及孕34～36周时留置的血清进行测定。测定方法为双抗体两步夹心酶联免疫吸附试验(以色列 Prospec CYT-545试剂盒)，试验严格按照说明书进行。3组产妇产检及分娩前均测量3次血压，取均值计算平均动脉压(MAP)[MAP=(收缩压+舒张压×2)/3]。

2 结 果

2.1 3组产妇一般情况比较 3组产妇未孕时的年龄、孕次、产次及体质量指数(BMI)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组产妇的一般情况

2.2 3组产妇发现血压升高的时间、终止妊娠时间及分娩前MAP比较 PE组发现高血压的时间及终止妊娠的时间均早于GH组(P=0.000)，而MAP大于GH组和正常妊娠组(P=0.000)，GH组与正常妊娠组比较，终止妊娠时间和分娩前MAP比较，差异也有统计学意义(P=0.038)。见表2。

表2 3组产妇发现血压升高的时间、终止妊娠时间及分娩前

-：无数据

2.3 3组产妇妊娠不同时期的血BAFF值 3组产妇在非孕期BAFF值比较，差异无统计学意义(P=0.429)，但在孕早期、孕中期及孕晚期，PE组血BAFF值均高于GH组(P<0.05)和正常妊娠组(P<0.01)，而GH组血BAFF值高于正常妊娠组(P<0.05)。3组产妇的血BAFF值均随妊娠继续而逐渐下降(F=163.845、91.078、255.759，P<0.01)。见图1。

图1 3组产妇妊娠不同时期的血BAFF值

2.4 妊娠不同时期的血BAFF值与MAP的相关性 非孕期产妇血BAFF值与分娩前MAP相关性差异无统计学意义(P=0.353)，但孕早期、孕中期及孕晚期血BAFF值与分娩前MAP均有明显相关(r=0.589、0.571、0.684，P<0.01)。

3 讨 论

妊娠被认为是“同种移植”的一种特殊情况，妊娠过程中母体与胎儿间保持着一种“免疫动态平衡”的特殊状态[6]。在正常妊娠中，滋养细胞侵入和重塑螺旋动脉的过程在很大程度上依赖于母体免疫系统的下调，而由雌激素诱导的B淋巴细胞生成的下调就是这样一种适应的表现[7]。BAFF主要由单核细胞和中性粒细胞产生，对B细胞的活化、分化和存活至关重要，其水平下降可导致成熟B细胞的减少，而过量的BAFF水平则促进B细胞的扩增。B细胞可通过产生自身抗体，引起产科并发症，例如流产、子痫前期、胎儿生长受限、死产和早产等[8]。在小鼠模型中，其血清BAFF水平及血液和脾脏中B细胞的数量随着妊娠的进展而降低[9]。JORGE等[10]研究提示，妊娠晚期血清BAFF的中位数水平显著低于产后。本研究结果也表明，无论是正常妊娠组还是GH和PE孕妇，其BAFF水平都从妊娠早期开始就出现明显下降，且随着妊娠的继续而逐渐下降，提示在妊娠的开始及维持中，BAFF下调起着重要的作用，以确保自身反应性/同种异体反应性B细胞的静止以维持妊娠。

HDCP是严重影响孕产妇及围产儿健康的一组妊娠期特有疾病，一直以来被认为与母体免疫系统的失调有关。研究发现，BAFF和B细胞活化对于未孕小鼠模型中血管紧张素诱导的高血压的发展是必需的，BAFF表达的增加导致B细胞存活率增加，包括产生与之相关的有害的自身抗体的自身反应性B细胞[11]。在小鼠中也已证实，BAFF可促进CD19+CD5+B细胞的存活[12]，并且发现外周血中这种B细胞亚型的水平增加[13]；而CD19+CD5+B细胞产生血管紧张素1型受体 (angiotensin type-1 receptor，AT1-AA)，AT1-AA与子痫前期和妊娠期以外的高血压病均有关，其母体激动性自身抗体与疾病严重程度相关[14-15]。本研究结果也发现，GH和PE产妇在未孕期与正常妊娠组的BAFF水平没有差异，但从妊娠早期开始，BAFF水平虽然低于未孕状态，但却高于正常妊娠组，且随着妊娠的继续，差异也越来越明显，提示在HDCP产妇中存在其介导的免疫反应的过度激活；PE的临床症状及对母儿的影响均较GH严重，血BAFF值PE组亦高于GH组，提示BAFF介导的免疫反应过度激活的程度在病情发展中也起着重要作用。

目前认为，HDCP涉及机体多方面，存在多因素发病和多机制及多通路致病[16]；年龄大于35岁，孕前BMI≥24 kg/m2、HbA1c在6.0%～6.5%、24 h尿蛋白和血肌酐水平较高的孕妇，容易发生妊娠期高血压疾病[17]，且具有明显的家族遗传倾向，许多基因的多态性与妊娠期高血压疾病遗传易感性密切相关[18]，也提示HDCP发病的多因素、多机制。但本研究在选择研究对象时排除了孕前存在高血压、糖尿病、自身免疫性疾病等内外科合并症等病史及相关家族史等，以及在分娩时存在其他产科并发症及合并症的产妇，加上研究例数有限，同时也提示在无明确高危因素的情况下，不同时期BAFF值与分娩前MAP也存在明显相关。对于存在高危因素或已有慢性高血压的产妇，BAFF的变化还需要扩大研究范围及样本量来进一步证实。