夏 伟，张春艳，向腾霄，李蓬秋，包明晶，张学军，杨 艳，杨 毅

(四川省医学科学院·四川省人民医院内分泌科，成都 610072)

甲状腺功能异常如甲状腺功能减退(甲减)、亚临床甲减、甲状腺功能亢进(甲亢)是妊娠期常见的合并症，可增加妊娠不良结局如流产、早产、死产的发生风险，影响胎儿神经系统的发育[1-5]，因而需对妊娠妇女甲状腺功能状态进行正确的评估，并给予及时、合理的治疗。由于妊娠期体内激素的变化，妊娠妇女的甲状腺激素水平完全不同于非妊娠妇女，不同孕期之间也存在很大的差异。同时，甲状腺激素受地区、种族、碘营养状态、检测方法与试剂等因素的影响，因而国内外指南均建议建立适合本地区的妊娠期特异性的甲状腺激素参考范围[6-8]。目前成都地区尚无大样本基础上的妊娠妇女甲状腺激素的参考范围。本研究利用本院地处区域中心的优势，拟建立成都地区妊娠妇女特异性的甲状腺激素正常参考范围，并以此参考范围对妊娠妇女甲状腺功能异常的患病情况进行筛查。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1-7月在本院妇产科建卡进行甲状腺功能筛查的妊娠妇女1 312例，年龄(28.41±4.26)岁。将研究对象根据美国甲状腺学会(ATA)推荐[9]，分为妊娠早期T1期(≤12周)、妊娠中期T2期(13～27周)、妊娠晚期T3期(28周至分娩)。其中T1期有425例，T2期有729例，T3期有158例。各妊娠分期间年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

按美国临床生化研究院 (NACB)推荐的甲状腺激素正常参考范围的建立标准[10]。排除标准：(1)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性者；(2)有甲状腺疾病个人史和家族史者；(3)可见或者可以触及的甲状腺肿；(4)服用药物者(雌激素类除外)。1 312例妊娠妇女中共筛选出1 038例进行参考范围的建立。其中T1期317例、T2期574例、T3期147例。各妊娠分期人数均在120例以上，符合NACB标准。本研究经本院伦理委员会批准，并取得所有研究对象的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 所有入选对象在妇产科建卡时，收集年龄、孕周、孕产次、甲状腺疾病史和家族史等资料，并留取空腹静脉非抗凝血3 mL，室温1 h后3 000 r/min离心5 min，分离血清后待检。

1.2.2 生化指标测定 采用化学发光免疫分析法测定血清促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素 (FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、TPOAb及TGAb水平。TSH、FT3、FT4的IMMULITE试剂盒由雅培(美国)提供，TPOAb、TGAb的IMMULITE试剂盒由安图生物(中国)提供。TPOAb的检测范围为0.2～340 IU/mL，TPOAb>40 IU/mL为阳性；血清TGAb的检测范围为5～2 000 IU/mL，TGAb>110 IU/mL为阳性。本实验室非妊娠人群甲状腺激素正常参考范围为TSH 0.35～4.94 mIU/L、FT3 2.63～5.70 pmol/L、FT4 9.01～19.05 pmol/L。

1.2.3 妊娠期常见甲功异常的诊断标准[6]临床甲减：血清TSH高于妊娠期特异参考范围的上限，血清FT4低于妊娠期特异参考范围的下限。亚临床甲减：血清TSH高于妊娠期特异参考范围的上限，血清FT4在妊娠期特异参考范围内。甲亢：血清TSH低于妊娠期特异参考范围的下限，血清FT4高于妊娠期特异参考范围的上限。

1.3 统计学处理 使用SPSS 20.0统计软件进行分析。利用中位数(M)及95%可信区间(P2.5～P97.5)的统计方法，分别建立T1期、T2期、T3期妇女血清TSH、FT3、FT4的正常参考值范围。组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。率的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 妊娠期特异性血清甲状腺激素的正常参考范围 TSH的正常参考范围在T1期为0.01～4.94 mIU/L，T2期为0.10～4.61 mIU/L、T3期为0.38～4.47 mIU/L；FT3的正常参考范围在T1期为3.86～6.47 pmol/L，T2期为3.62～6.34 pmol/L，T3期为3.39～5.84 pmol/L；FT4的正常参考范围在T1期为11.42～20.87 pmol/L，T2期为10.80～17.53 pmol/L，T3期为8.83～14.72 pmol/L。TSH随孕周增加而升高(P<0.05)，FT3、FT4随孕周的增加而降低(P<0.05)。见表1。

2.2 妊娠妇女甲状腺功能异常的患病情况 以本研究所建立的特异性甲状腺激素参考范围(标准1)和本院实验室非妊娠人群的甲状腺激素参考范围(标准2)，分别对1 312例妊娠妇女甲减、亚临床甲减和甲亢的患病情况进行调查(表2)。标准1下妊娠妇女甲减的总体患病率为0.46%(6/1 312)，标准2下甲减的总体患病率为0.23%(3/1 312)，漏诊率为50.00%(3/6)。标准1下妊娠妇女亚临床甲减的总体患病率为2.36%(31/1 312)，标准2下亚临床甲减的总体患病率为1.91%(25/1 312)，漏诊率为19.35%(6/31)。标准1下的妊娠妇女甲亢总体患病率为0.91%(12/1 312)，标准2下的甲亢总体患病率为1.37%(18/1 312)，误诊率为33.30%(6/18)。以上两种参考范围所筛查的甲减、亚临床甲减和甲亢的患病率之间均差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 妊娠妇女三期血清TSH、FT3、FT4的参考范围[M(P2.5～P97.5)]

*：P<0.05，与T1期比较；#：P<0.05，与T2期比较

表2 两种标准下妊娠妇女甲状腺功能异常的患病情况比较[n(%)]

*：P<0.05，与标准1比较

3 讨 论

妊娠前3个月，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素明显增加，可竞争性结合甲状腺泡上皮细胞的TSH受体，使血清FT4、FT3水平升高，高峰出现在8～12周，之后水平逐渐降低，而TSH水平降低，在8～12周降至最低点，妊娠中期以后逐渐回升[11-12]。因此，甲状腺激素在妊娠期的改变不同于非妊娠人群。国内外的妊娠期甲状腺疾病指南[6-8]都建议建立正常妊娠妇女不同孕期的血清特异性的甲状腺激素参考范围。

2011年ATA首次提出的妊娠三期特异性的 TSH 参考值范围为T1期 0.1～2.5 μIU/mL、T2期 0.2～3.0 μIU/mL、T3期 0.3～3.0 μIU/mL[9]。ATA推荐的参考值并不适合我国的妊娠妇女[6,13]。本研究对成都地区1 038例符合 NACB推荐标准的妊娠妇女的甲状腺激素数据进行统计分析，TSH的参考范围为T1期0.01～4.94 mIU/L、T2期0.10～4.61 mIU/L、T3期0.38～4.47 mIU/L，参考值上限明显高于ATA标准。国内罗军等[14]采用罗氏检测试剂盒，建立的上海地区妊娠妇女TSH参考值上限(T1期5.17 mIU/L、T2期5.22 mIU/L、T3期6.84 mIU/L)较本研究高，而北京地区妊娠妇女TSH参考值上限(T1期3.59 mIU/L、T2期3.70 mIU/L)较本研究偏低[15]。以上研究结果的差异，可能与区域、碘营养状态、检测方法与试剂等因素有关。

与此同时，妊娠妇女甲状腺功能异常的患病情况也存在地区、人种的差异。美国妊娠妇女甲减的患病率为0.3%～0.5%，亚临床甲减的患病率为2%～5%[7]；国内袁文玉等[16]报道，昆明地区妊娠妇女甲减患病率为0.34%，亚临床甲减患病率为3.7%；蔡海瑞等[17]报道宁波地区妊娠妇女甲减、亚临床甲减和甲亢患病率分别为1.7%、5.6%和0.4%。本研究用所建立的妊娠特异性的甲状腺激素参考范围，对1 312例成都地区妊娠妇女甲减、亚临床甲减和甲亢的患病情况进行调查，发现其患病率分别为0.46%、2.36%和0.91%。其中甲减、亚临床甲减患病情况与美国和我国昆明地区接近，但甲减、亚临床甲减患病率低于宁波地区，甲亢患病率高于宁波地区。

妊娠期特别是妊娠前半期及时发现甲功异常，对于胎儿及母体的健康十分重要。采用妊娠期特异性甲状腺激素参考范围可准确反映妊娠妇女甲功异常的患病情况，但目前仍有较多医院采用非妊娠人群的甲状腺激素参考范围。STRICKER等[18]的研究表明，采用非妊娠人群参考范围评价妊娠妇女的甲状腺功能，会导致5.6%～18.3%的妊娠甲状腺疾病被误诊或漏诊。本研究中，TSH随妊娠分期增加而升高，FT3、FT4随妊娠分期的增加而降低，符合妊娠期甲状腺激素的变化规律[11-12]。采用本院实验室非妊娠人群的甲状腺激素参考范围进行筛查，有50.00%的甲减和19.35%的亚临床甲减被漏诊，33.30%的甲亢被误诊。较高的漏诊率和误诊率，也说明成都地区妊娠妇女与非妊娠人群的甲状腺激素水平的存在明显差异。因此，建立适合本地区、本医院的妊娠期特异性的甲状腺激素参考范围是十分必要的。

碘是合成甲状腺激素重要的原料，碘缺乏或碘过量都会对甲状腺功能造成影响。本研究不足之处在于，未对妊娠妇女尿碘进行检测。但文献[19]对成都各社区人群的抽样调查结果提示，成都属于碘充足地区，因而可在一定程度上可反映妊娠妇女的碘营养状态。

综上所述，建立成都地区妊娠期特异性甲状腺激素参考范围，可准确反映本地区妊娠妇女的甲功状态，为妊娠妇女甲状腺疾病的诊断、治疗和监测提供了有力的依据，减少甲功异常的漏诊和误诊，避免其带来的不良妊娠结局。