陈 旸,李 明,张亚玲

(四川省医学科学院·四川省人民医院：1.心内科；2.肾内科，成都 610072)

近年来，由于冠状动脉介入治疗取得了较大发展，大量的碘造影剂开始广泛应用于临床。而随之伴发的造影剂肾病(contrast induced nephropathy,CIN)也越来越受到重视。它不仅增加接受冠状动脉介入患者的住院时间及医疗费用，而且也对其预后不利。CIN是经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)术后第三大并发症，也是PCI术后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建风险的独立预测因子，且与年龄相关，老年患者发病率高于普通人群[1]。早期防治这一医源性并发症,降低CIN的发生率和病死率,已成为临床心血管医师面临的严峻挑战。文献报道，在PCI术早期监测急性肾损伤标志物并积极干预，可能降低CIN 风险[2]。新近研究发现，在急性肾损伤后，血循环人成纤维母细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)迅速升高，且优先于其他已知肾损伤标记物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associatedlipocalin，NGAL)和血肌酐(SCr)，提示FGF23可能成为造影剂造成的急性肾损伤的新型生物标记物[3-4]。但目前FGF23与老年人群CIN相关性文献报道较少。本文旨在通过检测PCI前后患者血清中FGF23的表达变化，并与传统肾损伤标记物相比较,评估其是否能全面而灵敏地反映早期肾功能损害情况。

表1 PCI术前、术后24 h FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平比较

表2 PCI术前、术后72 h FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平比较

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年6月至2017年3月在本院城东病区行经皮冠状动脉介入术的老年患者65例，其中男39例，女26例，年龄60～79岁，平均(69.2±6.9)岁。纳入标准：(1)患者年龄大于或等于60岁；(2)有心前区疼痛症状符合经皮冠状动脉介入术适应证。排除标准：(1)已明确有糖尿病、肿瘤、感染、肝肾功能异常等病史患者；(2)沟通困难不能配合手术实施、伴有其他严重病变患者。本研究通过医院伦理委员会批准通过。

1.2 造影剂肾病诊断标准 使用造影剂后24～72 h血清肌酐(creatinine,Cr)绝对值升高大于44.2 μmol/L或Cr升高大于基础值的25%并除外其他肾脏损害因素(如长期腹透析、肾动脉粥样硬化血栓形成、缺血及其他肾毒性药物的使用等)即可诊断为CIN[5]。

1.3 实验室指标 所有受试者于PCI术前及PCI术后24、72 h空腹抽取静脉血,以1 500 r/min离心5 min，取血清，分别进行各项实验室指标检测或贮存于-80 ℃冰箱备用。血清FGF23采用武汉博士德公司FGF23酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测；血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C,Cys C)采用免疫比浊法检测，正常参考范围0.54～1.15 mg/L；血清Cr采用精氨酸氧化酶法，正常参考范围52～92 μmol/L；尿素氮(BUN)采用谷氨酸脱氧酶法，正常参考范围3.2～7.1 mmol/L；血尿酸(UA)采用尿酸酶法，正常参考范围149～506 μmol/L。

1.4 研究方法 监测冠状动脉介入术前及术后24、72 h血清中FGF23、Cr、BUN、UA、 Cys C等指标的变化，观察FGF23与传统肾损伤标记物指标在围术期变化，并进行相关性分析。

2 结 果

2.1 围术期肾损伤标记物血清水平变化 所有行冠状动脉介入治疗术后的65例患者中，符合CIN诊断标准者5例，占总人数的7.69%，经水化等处理后好转。行冠状动脉介入术后24 h监测血清中FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平均较PCI治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。术后72 h监测以上血清相关指标均下降，较治疗前差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

图1 FGF23表达与血Cr水平相关性分析

2.2 FGF23与其他早期肾损伤标记物的相关性 FGF23在PCI围术期血清中的表达水平与Cr、UA、Cys C的表达水平呈正相关,与Cys C的相关性最强。Pearson分析结果显示，FGF23在血清中的水平与Cr、UA、Cys C的水平呈正相关(r分别为0.331、0.323、0.714，P<0.05)。见图1～3。

图2 FGF23表达与血UA水平相关性分析

图3 FGF23表达与血Cys C水平相关性分析

3 讨 论

CIN的定义是指静脉注射造影剂后发生的无其他原因可解释的急性肾功能减退,临床上常表现为非少尿型急性肾损伤(acute kidney injury，AKI),一般在用造影剂后24～48 h发生,3～5 d后Cr升高达到高峰,25.0%～30.0%患者持续存在轻度肾功能损害，18.5%患者需维持性透析治疗[6]。急性少尿型CIN预后较差，约32.0%患者需维持性透析。虽然近年来造影剂不断改良,因造影剂导致的CIN仍然是院内获得性急性肾衰竭的第三位原因。只要发生CIN，患者病死率、住院时间、住院费用大大增加，一直以来是心血管介入医师关注的热点问题[7]。CIN具有较高的致残率和致死率，尤其在老年患者人群中患病后果严重，故监测早期肾损害标记物尤为重要[8]。目前的肾损害标记物既有各自特点，又有相对局限性，常用的有效评估CIN的检测指标包括：BUN、Cr等；反映早期肾损伤标志物包括：Cys C、NGAL、IL-18等[9]。FGF23是 FGF19 亚家族成员之一，与其他典型 FGF 成员不同的是，FGF23 本身就是一种内分泌激素，作为一种新型调磷因子在慢性肾脏疾病早期就明显升高，并随慢性肾损害程度加重而升高，且其水平与终末期肾脏病及心功能衰竭等心血管事件发病率和病死率有显著相关，这可能与甲状旁腺素-维生素D信号通路有关[10-12]。近期报道在AKI中的FGF23 也可出现升高，且在AKI发生较早期即显著上升，24 h即达高峰，其机制类似于细胞能量传感器作用，故理论上可能成为反映CIN更敏感的早期生物标志物[13-15]。本实验证实，介入术后24 h时，虽然受试者们未出现严重肾衰竭，但仍有少数患者出现CIN；FGF23在介入术后24 h明显升高，术后72 h下降,其动态变化与Cr、UA、Cys C等指标相关性较好，尤其与灵敏度较高的Cys C相关性最为显著，提示FGF23可与Cys C等早期肾损伤指标一起预测CIN的发生。

综上所述，FGF23可能与CIN的发病具有相关性，有望作为老年患者人群CIN的新型生物标记物，对 CIN的早期监测及预防发挥重要作用，具有一定现实意义,值得临床上进一步推广应用。由于FGF23目前尚存在人群正常值及截断值不明确、试剂盒不统一等缺陷，故24 h内连续检测可能对早期诊断更有意义。本研究样本量偏小，观测时间点较少，需排除质控等混杂因素，结论有一定局限性，有待于进一步深入研究，以期获得更为合理的循证医学证据。