林莉莉，黄爱文，林美钦，方婕，沈钦勇，宋洪涛

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院，福建 福州350025；2.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳 110016)

据文献统计，肺癌是目前全球癌症发病率(11.6%)和死亡率(18.4%)最高的恶性肿瘤[1]。肺癌主要可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)两大类，NSCLC占70%以上，以腺癌、鳞癌等为主要的病理类型[2]。由于早期临床症状不典型，大部分NSCLC患者在确诊时已为中、晚期，故药物治疗成为晚期NSCLC患者的主要手段。目前，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐NSCLC系统化疗方案主要包括紫杉醇、多西他赛和吉西他滨等单药或联合铂类双药方案，但其仍存在疗效不理想，不良反应发生率高等问题。近年，临床研究发现口服化疗药物替吉奥(S-1)应用于晚期NSCLC患者具有高疗效、毒副作用低、患者依从性好及经济的优点。目前，国内只有1篇相关的荟萃分析对替吉奥在晚期NSCLC的应用做了初步的评价[3]。故本文希望通过较为全面且直接的对比替吉奥单药或联合铂类化疗方案与目前晚期NSCLC一线标准治疗方案的疗效与安全性，为临床治疗用药选择提供新思路。

1 材料和方法

1.1 数据来源

使用替吉奥、S-1、非小细胞肺癌、non-small cell lung cancer及NSCLC等关键词，在相关电子数据库如知网、PubMed、Web of Science和Cochrane Library进行电子搜索。时间为建库时间至2019年2月15日，中文或英文文献。并手动检查已出版研究的参考文献列表，尽可能纳入所有相关研究。若同一研究有多篇文献报道时，选取最新数据进行分析研究。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准如下：临床随机对照试验(RCT)研究；经组织学确诊为晚期NSCLC，且具有影像学可测量病灶的患者；观察组为替吉奥单药或联合铂类方案系统化疗，对照组为紫杉醇、多西他赛及吉西他滨单药或联合铂类化疗方案；至少含有以下1项评估结局：①有效率(ORR，定义为患者经影像学评估为完全缓解和部分缓解例数占总例数的百分比)、②疾病控制率(DCR，定义为患者经影像学评估为完全缓解、部分缓解和疾病稳定的例数总和占总例数的百分比)、③不良反应发生率，不良反应包括白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、消化道不良反应(主要体现为恶心呕吐等)、腹泻、脱发和神经毒性。

排除标准如下：①动物或健康人体的试验；②回顾性研究或单臂临床研究；③综述、信件或病例报告。

1.3 研究选择和数据提取

由2名研究者按照纳入和排除标准独立筛选搜索结果和选择研究，并进行研究数据提取。由此产生的分歧由第三名研究者判定解决。

1.4 质量评价

纳入文献的方法学质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.2.0中RCT的偏倚风险评估工具进行。

1.5 数据统计分析

数据统计分析采用RevMan 5.3.5软件进行。研究结果异质性采用I2检验评估，当I2<50%时，分析采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(95%CI)用于进行相关评价指标的Meta分析，当P≤0.05为分析结果有统计学意义。漏斗图用于评估发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果和纳入研究基本信息

纳入研究过程如图1所示，通过电子搜索共检索到了692个结果，最终确定25篇24项符合纳入标准的RCT研究，共3977例患者。纳入研究的基本特征如表1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究质量评价

对纳入文献的方法学进行包括选择偏倚(selection bias)、实施偏倚(performance bias)、测量偏倚(detection bias)，失访偏倚(attrition bias)，发表偏倚(reporting bias)及其它偏倚来源(other bias)方面进行质量评价，结果如图2所示。

2.3 评价指标分析结果

2.3.1有效率(ORR)

纳入23个研究[4-11,13-28]共3862例患者对ORR进行分析，I2为46%，采用固定效应模型，结果如图3所示。观察组治疗晚期NSCLC患者的ORR与对照组相似[OR=0.97，95%CI(0.83，1.13)]，但结果无统计学意义(P=0.66)。进行亚组分析显示，观察组对比紫杉醇或多西他赛单药或联合铂类系统化疗患者的ORR相当，但结果不具统计学意义 [S-1/S-1+C vs P/P+C：OR=0.78，95%CI(0.58，1.07)，P=0.13；S-1/S-1+C vs D/D+C：OR=0.82，95%CI(0.64，1.04)，P=0.10]；而观察组对比吉西他滨单药或联合铂类系统化疗提高了患者的ORR，且结果具有统计学意义[OR=1.39，95%CI(1.06，1.83)，P=0.02]。

图3 替吉奥单药或联合铂类治疗晚期NSCLC患者有效率森林图

2.3.2疾病控制率(DCR)

纳入22个研究[4-11,13-15,17-28]共2715例患者对DCR进行分析，I2为24%，采用固定效应模型，结果如图4所示。观察组治疗晚期NSCLC患者的DCR与对照组相似[OR=1.11，95% CI(0.92，1.32)]，但结果无统计学意义(P=0.27)。进行亚组分析显示，观察组对比各组对照组方案系统化疗患者的DCR相当，但结果不具统计学意义 [S-1/S-1+C vs P/P+C：OR=1.00，95% CI(0.73，1.35)，P=0.98；S-1/S-1+C vs D/D+C：OR=1.01，95% CI(0.74，1.37)，P=0.95]；而观察组对比吉西他滨单药或联合铂类系统化疗提高了患者的DCR，且结果具有统计学意义[OR=1.37，95% CI(1.00，1.90)，P=0.05]。

图4 替吉奥单药或联合铂类治疗晚期NSCLC患者疾病控制率森林图

2.3.3安全性

共有23项研究[4-13,15-26,28]对相关药物不良反应(ADR)进行了报道，以对照组方案作为分组标准分别进行分析，结果如表2、表3、表4所示。

在对比紫杉醇单药或联合铂类系统化疗的ADR分析评价中，观察组显著降低白细胞减少、粒细胞减少、消化道不良反应、脱发和神经毒性的发生率(P<0.05)，但增大了腹泻的发生率(P<0.05)，有可能增加血小板减少、血红蛋白减少的ADR发生率(P>0.05)。

表2 替吉奥单药或联合铂类对比紫杉醇单药或联合铂类治疗晚期NSCLC的化疗不良反应分析汇总表

表3 替吉奥单药或联合铂类对比多西他赛单药或联合铂类治疗晚期NSCLC的化疗不良反应分析汇总表

表4 替吉奥单药或联合铂类对比吉西他滨单药或联合铂类治疗晚期NSCLC的化疗不良反应分析汇总表

在观察组对比多西他赛单药或联合铂类系统化疗的ADR分析评价中，可显著降低白细胞减少、粒细胞减少、脱发和神经毒性的ADR发生率(P<0.05)，可能降低血红蛋白减少、消化道不良反应的ADR发生率(P>0.05)，可能增加血小板减少和腹泻的ADR发生率(P>0.05)。

观察组对比吉西他滨单药或联合铂类系统化疗的ADR分析评价中，可显著降低白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少和消化道不良反应的ADR发生率(P<0.05)，可能增加腹泻的ADR发生率(P>0.05)。

2.4 发表偏倚

基于有效率评价指标绘制漏斗图(图6)，可见纳入文献基本呈对称分布。

3 讨论

虽然分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的发展为晚期NSCLC患者的治疗带来了革命性的发展，但由于目前临床基因检测率较低且基因突变存在一定的概率[29]及分子靶向药物和免疫检查点抑制剂使用受到患者经济条件的限制，对于基因野生型以及突变未知的NSCLC患者来说，无论一线还是二线治疗仍以传统化疗药物作为首选。通过Schiller等人[30]关于紫杉醇、多西他赛和吉西他滨分别联合顺铂及紫杉醇联合卡铂的4组化疗方案比较研究发现，对于晚期NSCLC患者的疗效，组间差异无显著性，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类方案在晚期NSCLC的一线治疗选择地位。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是胃肠道肿瘤治疗的首选药，替吉奥作为新型氟尿嘧啶衍生物制剂，通过前体药物替加氟生物转化、吉美嘧啶抑制降解和奥替拉西钾减少排泄作用，提高5-氟尿嘧啶(5-Fu)在体内的血药浓度而发挥抗肿瘤作用[33]。在具有高二氢尿嘧啶脱氢酶(DPD)活性的NSCLC患者中，5-Fu进入体内即被其迅速分解而无法发挥抗肿瘤作用，但替吉奥却发挥了良好的抗NSCLC效果。研究证实替吉奥在晚期NSCLC患者中具有良好的疗效[31-32]。目前，国内仅有1篇关于替吉奥联合化疗治疗中晚期NSCLC患者的疗效和安全性Meta分析，结果显示替吉奥联合化疗具有一定的临床疗效，并能显著降低患者不良反应发生率，提高患者生存质量[3]。但是，该研究观察组仅以是否应用替吉奥化疗为标准(包括替吉奥单药、替吉奥联合多西他赛、替吉奥联合顺铂和替吉奥联合卡铂)，未进行具体方案的深入探讨分析，结果的临床应用可行性较低；同时其纳入研究数量及患者例数较少(5项研究，884例患者)，结果仍有待进一步证实。

图5 基于有效率评价指标的漏斗图

本研究在纳入大量国内最新研究数据(25项研究，3 977例患者)，将观察组规定为替吉奥单药或联合铂类化疗，对照组为目前晚期NSCLC患者一线推荐的系统化疗方案，并进行了详细的对照组亚组分析(紫杉醇、多西他赛和吉西他滨三者单药或联合铂类)。有效性方面，替吉奥单药或联合铂类对比紫杉醇和多西他赛单药或联合铂类系统化疗的疗效相当，而对比吉西他滨单药或联合铂类系统化疗方案具有疗效优势。替吉奥与紫杉醇、多西他赛和吉西他滨均为细胞增殖周期的抗代谢类化疗药物，共同竞争阻断细胞周期中DNA及RNA合成过程，从而使细胞死亡，其联合铂类均具有协同抗肿瘤的作用。安全性方面，观察组相比对照组除腹泻外可降低多种化疗药物ADR发生率，具有显著优势。这与氟尿嘧啶类抗代谢化疗药物的胃肠道化疗不良反应更显著有关。

综上所述，晚期NSCLC患者选择替吉奥单药或联合铂类化疗方案具有确切疗效和良好的安全性，值得推荐使用的结论。但由于纳入的文献数量、病例数有限，且纳入的均为在亚洲地区(中国、日本为主)进行的研究，该系统评价结果需谨慎对待。未来可继续探索替吉奥在晚期NSCLC患者应用的可行性与优势，并期待有更多标准化、不同分析视角的研究数据发表，丰富该领域研究，为临床用药提供新方案。