周庆凯

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

慢性疼痛是一种常见的、复杂的临床疾病，具有庞大的患者群，发病原因非常复杂，对于制药公司来说也意味着巨大的市场机会。2010年整个神经性疼痛市场规模就达24亿美元，预计2020年将增长到36亿美元。然而疼痛治疗目前仍然是一个未满足需要的医学领域，在获批用于治疗神经性疼痛的药物中，普瑞巴林的治疗范围最广。普瑞巴林是美国和欧洲认可的第一个同时适用于治疗糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛的两种疼痛药物。之后被批准为首个治疗纤维肌痛综合征的药物，在疼痛领域的研究和应用越来越多。普瑞巴林在国际医药市场获准的神经性疼痛疾病的药物中治疗范围最广，并且其疗效优于其他同类药物。之后又被批准治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物。

1 原料药杂质的分类与基本研究思路

杂质是指在国际协调会议（ICH）指南的Q3A（R2）中，在生产，运输，以及在进行储存的时候，带入的一些不属于药物本身的成分，从而对于药物的纯度带来一定的不利影响的物质。而这些杂质，一般会分为三种，分别是有机、无机杂质以及残留的溶剂。在这几种杂质里面，无机杂质其实就是在药物的原料在进行制备工作的时候，所加入的催化剂、配体、无机盐以及试剂等等。而有机杂质其实就是工艺杂质，所谓的工艺杂质，主要就是副产物以及中间体，还有在药物的降解以及缔合以及药物的反应过程中所产生的一些有机物。还有就是残留的溶剂，其实就是在进行药物的生产过程中使用的有机溶剂所剩的残留物。进行杂质的控制研究的思想的来自于对杂质的分析，通过对药品的生产过程的以及结构的分析，了解在其中存在的各种杂质，如可能存在的中间体以及上述的各种杂质。通过对杂质谱分析技术的应用，就能够很清楚的了解到在药品中存在的各种杂质的信息，在进行将这些杂质按照他们的风险等级，采取合适的方法进行分析，对各种杂质进行确认。因为跟踪杂质谱会对于安全性以及临床的试验结果有着一定的影响，所以要依据相关的原则以及参考文献来评估杂质的可接受程度，从而确定对药品杂质的控制限度。还有，利用杂质分析谱就能够了解到杂质的动向，从而也方便采取相应的措施来进行控制，还有就是在进行药品的储存的时候，要确保药品的储存有着适宜的环境，减少药品自身的降解，减少杂质的产生，从而确保药品的质量。

2 我国原料药杂质控制所存在的问题

近年来，API杂质的控制实验已经深化，并取得了一些进展，但仍存在一些问题。API杂质的测试仍然缺乏系统的管理。国家食品药品监督管理局提供的标准还不够[1]。综合性，缺乏有效的生产技术指导。而在技术层面，与欧美国家的技术相比，中国的相关技术还不够成熟。我们还需要抓住关键点，争取大有进步。在实验过程和分析技术中，一些化合物杂质也发生突变，形成“诱变杂质”，这些杂质比其他杂质更难以去除和更有害。因此，应特别注意在生产过程中产生这种二次杂质。有机溶剂的残留物目前也是主要问题。试验后溶解，残留物残留在药物中，对人体有致癌作用。应限制使用或使用无毒溶剂。推断杂质结构是控制杂质中最重要的步骤。结构可以正确的方式找到。目前，杂质结构问题无法正确推断，严重阻碍了杂质控制的研究。在历年当中，不断的会有着和药物杂质有关的资料以及文献在各个渠道上进行发表。所以进行药品杂质研究工作的相关人员，应当有目的性的进行将这些资料的收集，增加自身的阅历，为以后的药品杂质研究工作提供帮助，通过自身阅历的提升，就能够在药品杂质的研究过程中，轻易的分辨出药品中存在的各种杂质的种类以及各种杂质他们所存在的特点，从而也就能够采取有效的措施，来进行对这些杂质的控制。就现在而言，我们国家的药品杂质分析标准还是比较单一的。不同的杂质没有采用不同的试验方法和标准，尚未实现“具体问题和具体分析”。在原料制备过程中，应根据具体要求确定杂质标准。确定杂质的方法应该是灵活的，应根据实际情况修改确定药物不同杂质的不同方法，这是不能推广的。对于已知的杂质，可以将其与其他类似的杂质和杂质参考材料进行比较和类比。未知杂质类型可以通过主要成分自控方法确定。缺乏对新制药概念和技术的持续学习将导致我们制造自己的汽车并陷入自我循环。考虑到杂质和药物的毒理学分析结果，给药途径，适用人群，药物使用周期和药物质量，还应考虑杂质含量限值。

3 杂质分析方法的新进展

分析方法是获取杂质信息的一种手段，它与抓取药物杂质信息的准确性和全面性直接相关。因此，杂质研究的主要问题是选择合适的分析方法。对于原料中杂质的检测，应根据药物和杂质的理化性质，化学结构和控制要求选择合适的方法。杂质的痕量和多样性决定了色谱方法的分离和分析特性，作为杂质研究的常用方法，主要包括HPLC，GC，GPC和CE。但是，单一方法存在某些限制[2]。因此，在分析杂质时，应通过不同的分析方法对其进行补充和验证。目前，国际前沿对杂质的研究和分析继续吸收对分析科学和药物开发法新成果的新认识，色谱仪器正在变得越来越专业化等用于相关物质检测。色谱和光谱的结合变得越来越成熟（HPLCUV，HPLC-MS，HPLC-NMR；GC-MS，GC-IR和其他仪器被广泛使用），各种数据库变得越来越丰富，在线。智能分析系统正变得越来越流行，为杂质研究提供了更为复杂的工具。新的色谱填料和不同类型的检测器不断出现在药物中杂质的控制中。自第26版USP以来，每个版本增加了一种新型色谱柱，USP版本31已增加到63种固定相填料。使用各种色谱条件和检测手段（HPLCUV / ECD / ELSD / RID）可以有效地控制不同类型的杂质。杂质检测逐渐显示出全面检测，有效分离，有针对性，准确量化。例如，Shen等人。使用HPLC-DAD / MS分析辛伐他汀中潜在的7种已知杂质A，B，C，D，E，F，G，弥补了高效液相色谱中保留时间定位的缺点。

GC-MS具有选择性高，灵敏度高，结构信息丰富等优点。它特别适用于挥发性多组分混合物中未知组分的定性和定量分析。用于有机挥发性杂质和残留溶剂。测量是不可或缺的工具[3]。例如，张等人。使用GC-MS对磺酸酯进行痕量分析，以有效控制杂质的限量。Razborek等。研究了反式迷迭香酸在光照，高温，不同溶剂和湿度下的稳定性，并用GC-MS分析了反式迷迭香酸的降解产物，并用MS碎片离子衍生出降解产物。化学结构显示唯一的降解产物是顺式迷迭香酸。

4 结语

随着公众和媒体对药物安全的日益重视，药物杂质数据库变得越来越丰富，药物杂质的质量得到越来越精确的控制，药物的安全性也越来越高。今天的任务是继续丰富杂质的光谱数据，改进原料杂质的分析技术，充分了解每种杂质的毒性和成分，防止生产过程中的二次化学反应。我们必须严格控制生产的各个方面，参考现有技术文件的研究思路和策略，认真分析杂质，确保产品的安全和质量，促进制药行业的健康发展，提高国内药物制剂的水平，让人们用到更加放心的药品。