张晨

2018年12月，Stroke杂志发表了一项关于卒中后运动障碍应用迷走神经刺激康复治疗的随机、国际多中心、双盲、假治疗对照的预试验，题目是“Vagus nerve stimulation paired with upper limb rehabilitation after chronic stroke：ablinded randomized pilot study”。

1 研究介绍

1.1 研究背景 上肢运动障碍是卒中后最常见的症状之一，很多患者常优先考虑改善上肢功能。临床试验显示增加上肢特定任务的训练量疗效并不可观，亟待新的干预措施最大限度地提高患者卒中后运动功能恢复。在啮齿类动物模型中，迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）与康复运动相结合，可促进运动皮层的任务特异性可塑性，并改善前肢功能。首次人类的随机、对照、开放性临床试验表明，对于缺血性卒中恢复期（至少6个月）患者上肢运动障碍，VNS联合康复治疗是安全可行的。本研究旨在进一步评估VNS联合康复治疗缺血性卒中恢复期患者上肢运动障碍的安全性、可行性和潜在效果。

1.2 研究方法

1.2.1 研究对象 入组患者具有单侧幕上缺血性卒中病史4个月～5年，年龄30～80岁，Fugl-Meyer运动功能评分上肢部分（Fugl-Meyer assessment of the upper extremity，FMAUE）在20～50分。

1.2.2 研究方案 患者术前均进行了评估。在VNS装置植入大约1周后受试者随机分为阳性刺激组（0.8 mA）和对照组（0.0 mA），并重复基线评估。门诊康复治疗为期6周，每周约3次（共计18次）。结局评估在门诊治疗结束后的第1、7、30和90天进行。经6周的门诊康复治疗后，所有患者开始每天按照治疗师的建议进行家庭锻炼。在家庭治疗的前30 d，所有患者接受0 mA VNS。此后，换患者根据随机分配组别接受VNS。在完成第90天评估后，对照组交叉接受新的6周的门诊康复治疗联合VNS阳性刺激（0.8 mA），随后在治疗结束后的第1、7、30和90天进行结局评估。

1.2.3 主要结局 主要安全性结局是与设备植入或治疗相关的严重不良事件数量。主要可行性指标是在研究的随机治疗期间（至少12次门诊治疗）完成最少门诊治疗次数的患者人数。疗效结果包括FMA-UE、Wolf运动功能测试（时间和功能）及卒中运动功能相关测试。

1.3 研究结果 22例患者参与了此研究，其中，17例患者被植入VNS装置并随机分组（阳性刺激组8例，对照组9例）。

1.3.1 安全性结局 发生3例与植入手术相关的严重不良事件，包括1例植入伤口感染（经静脉注射抗生素治疗已缓解）、1例呼吸短促和吞咽困难（考虑可能为因为插管所致，已恢复）、1例因声带麻痹造成的声音嘶哑。未发生与VNS相关的严重不良事件。

1.3.2 有效性结局 FMA-UE及Wolf运动功能测试的有效组间差异详见表1和图1，Wolf运动功能测试评分在门诊康复治疗结束后的第90天组间差异为0.33分（95%CI0.04～0.61），P=0.029。

图1A、图1C可见FMA-UE及Wolf运动功能测试在阳性刺激组的评分变化显著大于对照组。对照组在交叉接受VNS后，临床治疗后第1天的FMA-UE评分较基线增加9.8分（P＜0.001）、第90天FMA-UE评分较基线增加9.7分（P=0.010）（图1B），Wolf运动功能测试评分在第30天、第90天也显著高于基线评分（P＜0.001，P=0.029）（图1D）。

在VNS治疗结束后的第90天，阳性刺激组的反应率（定义为FMA-UE评分变化≥6分）为88%，对照组为33%（P=0.03）（图2A）。对照组交叉接受VNS治疗结束后，在第1天和第90天的反应率分别为88%和57%（P＜0.05）（图2B）。

1.4 研究结论 VNS联合康复治疗对改善缺血性卒中恢复期患者上肢运动功能障碍是安全可行的。这项研究证实了治疗的合理性。

2 Q&A

Q1：什么是pilot study？

A1：Pilot study是检验研究设计性能与实施特点、研究方法、研究过程、纳入标准及操作策略等的预试验，可为后续的大型研究提供参考依据和方向。本研究旨在评估VNS联合康复治疗缺血性卒中恢复期患者上肢运动功能障碍的安全性、可行性及潜在效果，包括VNS电极装置植入手术或刺激治疗的安全性，参与者入组数量是否可行及探究两组间运动功能的改善效果。

Q2：为什么要设计pilot study？

A2：①检测研究过程：评估研究实施每一步的可行性，如评估入组率等；②检测资源需要的文件：评估时间和经费情况，如寄出或填写所有调查表的时间；③学习管理：包括人员和数据优化问题，如参与分中心的人员和数据管理；④产生科学数据：评估治疗安全性，决定药物剂量反应，评估治疗效果及变异范围等（为未来研究提供样本量计算等统计参数依据）；⑤申请课题支持：在随机对照试验前往往需要1个或多个预试验数据作为参考依据，有了良好的预试验可以更容易获得课题资金支撑[1]。

表1 结局测量变化（意向治疗分析，n=17，阳性刺激组8例，对照组9例）

图1 两组患者FMA-UE及Wolf运动功能测试评分在治疗前后的变化

图2 经治疗后的平均FMA-UE反应率

Q3：Pilot study中P值重要吗？应该关注哪些结果？

A3：Pilot study为预试验，样本量通常不大，P值有统计学意义并不表明研究结果一定有意义，研究者更应关注可信区间，其反映了主要结果的可能范围，为后续试验设计提供了良好的参考指标。本研究结果中，Wolf功能测试评分在治疗完成后的第90天差异为0.33分，尽管P值为0.029，有统计学意义，但95%CI（0.04～0.61）范围接近为0，组间分值差异并不显著，P值阳性有“幸运”成分在。故对于pilot study而言，研究者应关注可信区间范围作为参考指标。

Q4：如何选择pilot study的研究结局指标？

A4：Pilot study旨在为后续大型研究提供参考信息及方向，应根据研究目的来确定结局指标，主要包括研究的可行性及安全性，而不是关注有效性。本研究中主要涉及的结局指标包括安全性（与手术植入设备或治疗相关的严重不良事件的数量）和可行性（在研究的随机治疗期间完成最少门诊治疗次数的参与者人数），并未设计主要和次要有效性终点，这是pilot study在结局指标选择上的特点。

Q5：为什么进行交叉试验（crossover）？

A5：交叉试验是对两组研究对象使用两种不同的处理措施，然后将两种处理措施互相交换，使两组中每例研究对象均接受两种处理，最后将结果进行对照比较的研究。即同一个体在不同阶段接受不同的疗法。本研究中，对照组在第二阶段交叉至阳性刺激组，接受VNS，这样可以充分利用样本例数，扩大样本例数效应，且保证两组人群均有获得同等治疗干预的机会。