牛跃辉 文凯华 王华伟

【摘要】 目的 观察和络舒肝片联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者肝纤维化的疗效。方法 将180例乙肝肝硬化患者随机分为对照组与联合组，每组90例，对照组给予恩替卡韦治疗，联合组给予和络舒肝片+恩替卡韦治疗，疗程6个月，比较两组临床疗效，血清炎症因子、肝功能以及肝纤维化的变化情况。结果 治疗后，联合组总好转率较对照组明显提高（P<0.05）;两组血清IL-6、TNF-α水平明显降低（P<0.01），IL-10、IL-13水平明显升高（P<0.01），与对照组比较，联合组改善幅度更大（P<0.01）;两组ALT、AST、TBil水平明显降低（P<0.01），联合组比对照组改善幅度更明显（P<0.01）;两组HA、LN、Ⅳ-C以及PC-Ⅲ水平同样明显降低（P<0.01），联合组比对照组改善幅度更大（P<0.01）;两组治疗过程中无明显不良反应发生。结论 对乙肝肝硬化患者应用和络舒肝片联合恩替卡韦治疗，能够明显提升临床治愈率，调节患者血清炎症因子水平，改善肝功能，抑制肝纤维化进程，无明显不良反应，安全性较好。

【关键词】 和络舒肝片;恩替卡韦;乙肝肝硬化;肝纤维化

中图分类号：R737.11 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.009

慢性乙型病毒性肝炎（简称乙肝），是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所引起的一种全身性感染性疾病，我国约有60%的肝硬化患者是由HBV感染所引起，HBV感染已成为我国肝硬化的主要致病因素[1～2]。乙肝肝硬化作为我国最主要的肝硬化类型之一，已严重威胁人类的生命健康，其病理表现为肝细胞坏死、肝内纤维结缔组织增生以及纤维隔形成，导致肝硬化与肝纤维化形成，同时伴有肝小叶结构破坏以及假小叶形成[3～5]。核苷类似物是临床上治疗乙肝肝硬化患者的常用抗病毒药物，但其抑制纤维化的疗效存在局限性，中医药抗肝纤维化有其独特的优势[6～7]。本研究旨在觀察和络舒肝片联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月至2018年2月我院收治的乙肝肝硬化患者180例。按随机数字表以1∶1比例分为两组，联合组90例，男61例，女29例，年龄（57.92±8.76）岁，病程（7.82±1.64）年;对照组90例，男58例，女32例，年龄（58.15±8.94）岁，病程（7.69±1.35）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义 （P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[8]中肝硬化诊断标准;②HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL，HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2000 IU/mL;③ALT持续升高≥2×ULN;④入院前未接受系统治疗。排除标准：①合并甲肝、丙肝等疾病患者;②非HBV感染所致疾病患者;③近期接受过抗病毒药物或抗纤维化药物治疗者;④肝衰竭或肝癌患者;⑤不能完成此次研究者。

1.3 治疗方法

入院以后两组患者均接受降酶、护肝、饮食指导、对症支持等常规治疗。对照组：给予恩替卡韦（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20120038）治疗，餐前2小时空腹口服，一次一片（0.5 mg），每日1次。联合组：在对照组治疗基础上，给予和络舒肝片（陕西摩美得制药有限公司，国药准字Z20064119）治疗，餐后温水送服，一次5片，每日3次。两组均治疗6个月。

1.4 观察指标

①临床疗效[3]：患者临床症状完全缓解或基本缓解，中医症候总积分下降>90%表示痊愈;患者临床症状明显缓解，中医症候总积分下降30%～90%表示好转;患者临床症状无缓解或恶化，中医症候总积分下降<30%或增加表示无效。总好转率=（痊愈+好转）/总例数×100%，主症以0、2、4、6分赋分，次症以1、2、3分赋分，以主症与次症分值之和计算中医症候总积分。②血清炎症因子指标：分别于治疗前后取患者静脉血，选择ELISA酶联免疫试剂盒检测两组血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）以及白细胞介素-13（IL-13）水平变化。③肝功能指标：选择全自动生化分析仪检测两组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）水平变化。④肝纤维化指标：选择ELISA酶联免疫试剂盒检测两组血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）和Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）水平变化。⑤不良反应：观察并记录治疗过程中两组患者出现胃痛不适、腹泻等不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理所得数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级分组资料的比较采用秩和检验（Wilcoxon两样本比较法），检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

治疗后，联合组的总好转率为92.22%，对照组总好转率为78.89%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），联合组总好转率更高。见表1。

2.2 两组血清炎症因子指标比较

治疗后，两组血清IL-6、TNF-α水平显著降低（P<0.01），IL-10、IL-13水平显著升高（P<0.01），且联合组改善幅度大于对照组（P<0.01）。见表2。

2.3 两组肝功能指标比较

治疗后，两组ALT、AST、TBil水平显著降低（P<0.01），且联合组改善幅度大于对照组（P<0.01）。见表3。

2.4 两组肝纤维化指标比较

治疗后，两组HA、LN、Ⅳ-C以及PC-Ⅲ水平显著降低（P<0.01），与对照组比较，联合组改善幅度更明显（P<0.01）。见表4。

2.5 两组不良反应情况比较

在治疗过程中，联合组有5例出现胃痛不适、腹泻等不良反应，对照组出现2例，口服补脾益肠丸后症状恢复，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.595，P=0.441）。

3 讨论

乙肝肝硬化是由慢性乙型肝炎肝纤维化逐渐进展而致的一种慢性疾病，病机在于“正虚血瘀，本虚标实”，西医抗病毒治疗虽能够有效抑制乙肝病毒的复制，但并不能完全阻止患者肝硬化进展，而中药制剂治疗可以有效延缓乙肝肝硬化的相关报道较多[9]。唐承璐等[10]发现鳖甲煎丸（由鳖甲、桃仁、牡丹、柴胡、人参、大黄等组成）治疗慢性乙肝合并肝硬化患者，能够抑制炎症因子TNF-α、IL-1β表达水平，促进IL-10表达水平。龙志玲等[11]应用愈肝颗粒（党参、黄芪、丹参、茜草、茵陈、白术、栀子、重楼等组成）治疗慢性乙型肝炎代偿期肝硬化患者，治疗组临床疗效较对照组明显提升（P<0.05），肝纤维化四项指标明显低于对照组（P<0.05）。本研究联合组临床总好转率高于对照组，说明恩替卡韦联合和络舒肝片口服治疗，疗效确切，与上述研究结论一致。

祖国医学认为，中医药能够通过抑制机体肝脏炎症反应，调节机体免疫系统反应，来阻断肝细胞坏死，促进受损肝细胞恢复，例如黄芪、当归、赤芍等能够调节免疫功能、抑制肝纤维化活性;鳖甲、党参、连翘、三七等有活血化瘀、软肝散结之效，能够减轻肝脏炎症，促进肝纤维化逆转;郁金、水牛角粉、牛黄等能够抗炎、健脾养肝、改善血液微循环以及调节组织修复再生[12～14]。本研究中，治疗后，两组血清IL-6、TNF-α表达明显下调，IL-10、IL-13表达明显上调，联合组与对照组相比调节效果更好，提示和络舒肝片能够进一步抑制机体血清炎症因子水平，分析原因主要与和络舒肝片的药方组成有关，其中白术健脾益肝、利尿抗凝;鳖甲入肝活血、软坚散结;郁金行气解郁、清心凉血;当归调经活血、抗炎止痛;地黄抗凝抗炎、促进肝功能恢复;茵陈清热祛湿、健脾补气;柴胡理气调气、疏肝顺气，因而和络舒肝片能够起到疏肝理气，活血化瘀，清化湿热的作用。核苷类似物恩替卡韦能抑制病毒复制，缓解机体炎症反应，在此基础之上联合和络舒肝片治疗，进一步减轻炎症引起的肝细胞损伤，降低肝纤维化程度。

研究表明，和络舒肝片能够降低CCl4诱导的大鼠肝纤维化损伤，其作用可能是通过调节TGF-β1上调表达抑制肝脏纤维化，还可能通过调控Smad3mRNA信号转导通路改善肝纤维化指标水平[15]。另外，研究發现乙酰胆碱能够促进肝脏星状细胞的增殖以及胶原蛋白活化，而和络舒肝片组的大鼠组织内乙酰胆碱的含量明显低于模型组，表明和络舒肝片可能是通过下调乙酰胆碱的表达，来抑制星状细胞的活性，从而延缓肝纤维化的进展[16]。本研究中，两组肝功能指标、肝纤维化指标在治疗后明显得到改善，与对照组比较，联合组改善幅度更明显，表明和络舒肝片对患者肝功能、肝纤维化具有更好的改善作用。和络舒肝片主要由白术、鳖甲、郁金、当归、地黄、茵陈、柴胡等疏肝通络、清热化瘀的药方组成，肝纤维化的特点与中医“积聚”“黄疸”相似，进一步表明和络舒肝片能够对乙肝肝硬化患者起到明显优化肝功能、抗纤维化的作用。

综上所述，和络舒肝片联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者，能够明显提升临床好转率，缓解患者机体炎症反应，改善肝功能，逆转肝纤维化，有效延缓疾病进展，值得临床推广。

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