刘 琰，杨 芳，李雪梅，唐 瑜，袁 雪

(四川省南充市中心医院ICU，四川 南充 637000)

急性重症胰腺炎(sever acute pancreatitis，SAP)是一种常见且严重的急腹症，占急性胰腺炎10%～20%，患者因伴全身性炎症反应激活、多器官功能障碍等，其治疗较为棘手，病死率可高达10%～30%[1]。生长抑素能通过抑制胰腺内外分泌、抑制炎性介质释放等途径对胰腺细胞有保护作用，在SAP治疗中有重要应用[2]。肠道黏膜屏障功能受损、肠道内菌群及内毒素移位在SAP发生、发展中起主导作用，保护肠道功能、预防肠源性感染在SAP治疗中备受重视[3]。丙氨酰-谷氨酰胺进入机体后能分解成丙氨酸、谷氨酰胺，能为肠黏膜细胞提供氮源、能量，促进肠黏膜修复及屏障功能恢复，有利于调节免疫功能、细胞因子水平等，是肠外营养的重要部分，目前在多种疾病营养支持治疗中有重要应用[4，5]。本研究将丙氨酰-谷氨酰胺联合生长抑素用于SAP患者治疗，在缓解患者症状、促进肠道功能恢复等方面取得了较好的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年1月至2017年12月本院收治的238例SAP患者。纳入标准：符合指南中重症急性胰腺炎诊断标准[6]，经血清学、影像学检查确诊，年龄18～75岁，发病24 h内入院，住院时间≥10 d，治疗依从性良好，患者或家属签署知情同意，临床资料完善。排除标准：入院时合并胰腺坏死、严重感染等并发症，有手术治疗指征，慢性胰腺炎急性发作，合并恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、免疫系统疾病、肠道梗阻、精神障碍等，中途转院或放弃治疗，临床资料不完整。根据治疗方式不同分为观察组102例与对照组136例，建立二元Logistic回归倾向性得分模型后，进行1∶1匹配，经倾向性匹配评分，得到50对一般资料无统计学差异患者，其中观察组男32例，女18例，年龄37～71岁[(48.64±10.32)岁]，体重指数(BMI)(24.36±2.74)kg/m2，改良CT严重指数评分(MCTST)(6.24±1.42)分，急性生理与慢性健康评分II(APACHE II评分)(18.08±2.16)分，发病诱因：胆源性26例，暴饮暴食9例，高血脂症8例，酒精性7例；对照组男34例，女16例，年龄33～72岁[(47.72±14.36)岁]，BMI(24.18±2.66)kg/m2，MCTST评分(6.06±1.54)分，APACHE II评分(17.96±2.24)分，发病诱因：胆源性23例，暴饮暴食10例，高血脂症12例，酒精性5例；两组以上资料具有均衡性，可进行比较。

1.2 方法患者入院后常规禁食，给予早期液体复苏，纠正水电解质、酸碱平衡紊乱，进行护肝、护胃等脏器功能支持治疗，存在腹胀者予以胃肠减压；发病初期给予肠外营养，胃肠动力能耐受后尽早实行肠内营养；胆源性患者预防性应用抗菌药物；同时持续监测生命体征，根据情况给予氧气吸入、止痛等处理。对照组在上述常规综合治疗基础上，给予生长抑素(商品名：思他宁，生产企业Laboratoires Serono S.A.，批准文号H20020125)，250 μg+250 ml 5%葡萄糖溶液静滴，1 h滴完，1次/天；观察组在对照组之上，给予丙氨酰-谷氨酰胺注射液(辰欣药业股份有限公司，国药准字20053877)，按体重0.4 g/kg剂量+500 ml 5%葡萄糖溶液静滴，1次/天。两组均治疗10 d后观察疗效。

1.3 观察指标①临床症状：两组腹痛、腹胀缓解时间及肠道功能恢复时间，其中肠鸣音>5次/分钟、腹胀缓解、出现肛门排气视为肠道功能恢复。②胰腺炎相关血清指标：分别于治疗前后采集患者静脉血标本，检测血清淀粉酶(AMY)(酶比色法)、C反应蛋白(CRP)(酶联免疫吸附法)、白介素-6(IL-6)(酶联免疫吸附法)、D-D聚体(乳胶凝聚比浊法)水平。③肠道屏障功能指标：于治疗前后采集静脉血标本，检测血清内毒素、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸、及尿乳糖/甘露醇(L/M)值，其中内毒素采用凝胶法鲎试剂检测，DAO、D-乳酸采用紫外分光光度计检测，L/M值采用高效液相色谱法检测。④肝功能指标：于治疗前后采集空腹静脉血标本，通过全自动生化分析仪检测肝功能指标，比较两组丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平。⑤疗效：参考文献疗效标准[7]，治疗后症状体征基本消失，实验室指标(血淀粉酶、肝肾功能等)、CT检查均恢复正常，无严重并发症发生为显效；症状体征明显改善，实验室指标、CT检查结果明显好转，并发症较轻为有效；症状体征改善不明显，实验室指标、CT检查无明显好转，出现严重并发症甚至死亡为无效；总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状改善时间比较观察组腹痛、腹胀缓解时间及肠道功能恢复时间均低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床症状改善时间比较 (d)

2.2 两组胰腺炎相关血清指标比较治疗前，两组血清AMY、CRP、IL-6、DD水平比较差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组AMY、CRP、IL-6、DD水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组上述指标低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清AMY、CRP、IL-6、DD水平比较

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.3 两组肠道屏障功能指标比较治疗前，两组内毒素、DAO、D-乳酸、L/M值比较差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组内毒素、DAO、D-乳酸、L/M值均低于治疗前(P<0.05)，且观察组上述指标低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组内毒素、DAO、D-乳酸、L/M值水平比较

与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.4 两组肝功能指标比较治疗前，两组ALT、AST、TBIL比较差异均无统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组ALT、AST、TBIL均低于治疗前(P<0.05)，且观察组上述指标低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后ALT、AST、TBIL水平比较

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.5 两组疗效比较观察组总有效率高于对照组(χ2=4.000，P<0.05)，见表5。

表5 两组疗效比较 [n(%)]

3 讨论

SAP病理机制复杂，主流观点认为，SAP患者胰腺因多种因素作用防御功能降低，加上胰酶被异常激活，使得胰腺及周围组织遭受破坏，可释放大量炎性因子，引发级联放大效应，与此同时，机体肠道黏膜屏障功能遭受破坏，肠道中菌群及内毒素出现移位，可进一步加重病情进展，因此抑制胰腺自身消化、促进肠道功能恢复是SAP治疗中的重点[8]。生长抑素作为一种神经内分泌多肽可以抑制生长激素、胰及胃肠道相关激素等分泌，对胰腺有保护作用，在SAP治疗中较为多见，近来还有研究证实，生长抑素对多种炎症介质、细胞因子的生成及释放有抑制作用，且肠上皮是其重要靶器官，因此生长抑素某种程度上能通过减轻肠黏膜上皮炎症反应来发挥肠黏膜保护作用，但其改善肠黏膜屏障功能效果不显著[9]，因此寻找其他对肠道功能有显著改善作用的药物是临床关注重点。

谷氨酰胺是肠道修复的重要营养物质及基本能量来源，对维持肠道黏膜完整性及功能有重要意义，正常状态下主要由骨骼肌产生，一般能满足机体需求，但在疾病、应激、炎性反应等状态下谷氨酰胺被大量消耗，难以满足机体需求，对肠道干细胞分化、黏膜细胞代谢会产生不良影响，不利于肠道功能修复，因此需要外源性补充，但由于谷氨酰胺不稳定，常与丙氨酸结合制成丙氨酰-谷氨酰胺双肽，目前在多种疾病肠外营养支持治疗中均有应用，可保护肠道黏膜，避免因肠黏膜屏障功能受损造成的炎性反应、感染等发生[10]。有研究显示，丙氨酰-谷氨酰胺在SAP患者中作用机制可以表现为以下几个方面，首先，外源性补充丙氨酰-谷氨酰胺可为小肠上皮细胞增殖提供氮源及能量，促进其分裂、增殖，利于肠黏膜修复，进而保障其完整性，促进屏障功能恢复；其次，丙氨酰-谷氨酰胺能促进肠上皮细胞谷胱甘肽合成，对减轻肠黏膜氧化应激有积极作用，从而减少发生SAP时因氧化应激诱导的肠黏膜上皮细胞凋亡，进而保护肠黏膜；再者，丙氨酰-谷氨酰胺可通过影响Ca2+、cAMP等介质来减小乳糖跨膜紧密连接弥散率，有利于改善肠黏膜通透性；此外，丙氨酰-谷氨酰胺对肠道sIgA分泌有促进作用，可提供免疫功能，减轻炎性因子及细胞因子释放[11，12]。

本研究结果显示，应用丙氨酰-谷氨酰胺治疗的观察组，腹痛、腹胀缓解时间及肠道功能恢复时间均显著低于对照组，提示丙氨酰-谷氨酰胺对缓解胰腺炎患者症状有积极意义，与其能保护肠黏膜完整性、促进肠道功能恢复有关，李春燕等[13]研究也显示，丙氨酰-谷氨酰胺用于SAP治疗对缓解患者症状、促进肠道功能恢复有积极作用。AMY是胰腺炎诊断的首选指标，在SAP患者中水平显著上升；CRP、IL-6使常见炎性介质，在SAP患者中表达显著上升；DD是一种高凝状态及纤溶亢进分子标志物，有研究，SAP患者胰腺微循环障碍与病情密切相关，病情越重，凝血及纤维功能紊乱越显著，检测DD水平能反应SAP患者病情严重情况，有利于预后判断。本研究结果显示，治疗后观察组AMY、CRP、IL-6、DD水平均显著低于对照组，提示丙氨酰-谷氨酰胺对减轻SAP患者炎性反应、改善病情进展有积极意义，可能机制在于，补充丙氨酰-谷氨酰胺后能作用于免疫细胞，能调节促炎-抗炎因子平衡，降低单核细胞、血管内皮细胞组织因子表达，对减少纤维蛋白原合成、凝血酶应答反应也有积极意义，与李春燕等发现一致[13]。内毒素、D-乳酸由肠道细菌生成，SAP患者因肠道通透性升高，血清内毒素、D-乳酸可明显升高；DAO一般仅存在小肠黏膜及纤毛上皮细胞中，SAP患者因肠道黏膜受损，DAO可随着肠黏膜脱落经肠细胞空腔淋巴管入血，使得血清水平上升；L/M值能反映肠道黏膜通透性，其值升高意外着通透性增加，肠道黏膜屏障功能受损。本研究发现，治疗后观察组内毒素、DAO、D-乳酸、L/M值水平均显著低于对照组，提示丙氨酰-谷氨酰胺能改善肠道黏膜屏障功能。据相关报道指出，SAP患者肝损伤发生率可高达88.9%，肝功能异常能一定程度上反映胰腺炎病因情况、病情严重程度及治疗改善情况。本研究结果显示，治疗后观察组ALT、AST、TBIL改善均优于对照组，提示丙氨酰-谷氨酰胺对改善患者肝功能有积极意义，有不少研究也证实外源性补充谷氨酰胺对多种消化系统疾病患者肝功能有改善作用，可能与其能提高谷胱甘肽浓度、增加肝组织能量供应等作用相关。在临床疗效评价中，发现观察组有效率显著高于对照组，说明应用丙氨酰-谷氨酰胺能提高SAP临床疗效，与王道军等[14]报道一致。

综上所述，丙氨酰-谷氨酰胺联合生长抑素治疗SAP患者，能缓解患者临床症状，改善炎症反应、肠道功能及肝功能，提高临床治疗效果，值得临床应用。