王笛 梅金红 汪露祥

【摘 要】 目的：探讨胰岛素样生长因子 Ⅱ mRNA 结合蛋白 3 （IMP3）在膀胱尿路上皮肿瘤中的表达及其临床意义。方法：选取黄山市人民医院病理科2010年1月-2017年6月于行膀胱尿路上皮活检或手术切除的标本，其中尿路上皮乳头状瘤25例、非浸润性尿路上皮癌25例、浸润性尿路上皮癌50例。 采用免疫组化 SP法分别检测 IMP3 蛋白在各尿路上皮肿瘤中的表达。 结果：IMP3 的表达在不同尿路上皮病变中两两比较，差异均有高度统计学意义（P < 0.05），IMP3与浸润性尿路上皮癌的分级、临床分期、淋巴结转移均有相关性。 结论： IMP3蛋白阳性表达可以作为判断尿路上皮肿瘤病变进展的重要分子事件。

【关键词】 膀胱尿路上皮癌;IMP3;免疫組化

【中图分类号】 R737    【文献标志码】A    【文章编号】1005-0019（2019）19-020-02  在我国，膀胱癌是一种最为频发的泌尿生殖系统恶性肿瘤，特别是在男性群体中易发、高发，其发病率和死亡率在泌尿系统恶性肿瘤中一直位居首位。有临床研究表明，膀胱尿路上皮癌患者数量已达膀胱癌患者总数的90%以上，是目前最为常见的膀胱癌病理类型。研究表明，胰岛素样生长因子ⅡmRNA 结合蛋白3（insulinlike growth factor Ⅱ messenger RNA binding proteins3，IMP3）是一个癌胚蛋白，在膀胱尿路上皮癌、肺癌、子宫颈原位腺癌、肝癌、胰腺癌和子宫内膜浆液性癌，以及许多类型的肿瘤组织中呈高表达[1-3]。近年来，又有研究表明，IMP3蛋白可以用作膀胱UC的独立不良预后指标[1]。Lioudmila Sitnikov[4]等发现，IMP3在膀胱尿路上皮增生发展为尿路上皮癌的过程中起着非常关键的作用。众多研究认为，IMP3作为一种独立的且能指导预后的标志，可以用于确定有发展为浸润性尿路上皮癌风险的尿路上皮早期病变患者的初步诊断，但目前，其在浸润性癌的早期病变发展为浸润性癌这一过程中的相关作用机制还未有任何结论。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将黄山市人民医院病理科2010年1月-2017年6月行膀胱尿路上皮活检或手术切除的标本进行再诊断、再分类，选出100例（患者年龄19-80岁，中位年龄41.9岁），所有患者术前均未行放疗或化疗，术后结果均经病理证实，包括尿路上皮乳头状瘤25例、非浸润性尿路上皮癌25例、浸润性尿路上皮癌50例。

1.2 主要试剂 IMP3单克隆抗体（工作浓度1：200）购于罗氏诊断产品有限公司

1.3 染色方法 采用免疫组化 SP 法进行染色，操作步骤按试剂盒说明书进行，抗原修复采用高压锅高温修复，用已知阳性乳腺癌组织切片作为阳性对照，用PBS 代替一抗作为阴性对照。

1.4 结果判定 IMP3 结果判定： IMP3蛋白阳性信号均定位于细胞质中，阳性细胞在胞质内染成棕黄色颗粒。半定量积分法用于判定染色结果，每张切片随机选择具有代表性的5个高倍镜视野进行观察，每个视野计数200个肿瘤细胞。

1.5 统计学方法 本课题研究运用了SPSS22.0统计学软件，对所收集到的所有实验数据进行处理。计数资料采用χ2检验， P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IMP3在不同尿路上皮病变中的表达 IMP3蛋白在三组尿路上皮肿瘤中的阳性表达率为36%（9/25）、84%（21/25）、90%（45/50）。经过对比发现，IMP3蛋白在浸润性尿路上皮癌中的阳性表达率最高，通过统计学分析得出，IMP3蛋白的阳性表达率在三组间的差异具有统计学意义，P<0.05。

2.4 IMP3与浸润性尿路上皮癌病理特征之间的关系 IMP3表达和与肿瘤分级、淋巴结转移及临床分期有关，差异有显著性（P 均 <0. 05）。

3 讨论

根据WHO对膀胱肿瘤的最新分型，膀胱尿路上皮癌是从非浸润性到浸润性连续发展的，其变化具有渐进性，并且具有动态变化的特征。IMP3 （Insulin-like growth factorⅡm RNA-binding protein 3）是胰岛素样生长因子Ⅱm RNA 结合蛋白家族（IMP1-3）中的一个成员[5]。本实验结果显示，IMP3蛋白在三组尿路上皮肿瘤中的阳性表达率为36%（9/25）、84%（21/25）、90%（45/50）。经过对比发现，IMP3蛋白在浸润性尿路上皮癌中的阳性表达率最高，通过统计学分析得出，IMP3蛋白的阳性表达率在三组间的差异具有统计学意义，P<0.05（见表1）。在实验过程中发现，IMP3蛋白在尿路上皮良性病变中多呈现不表达或弱阳性表达，随着病情的进一步加重，在发展为浸润性尿路上皮癌的过程，IMP3的阳性表达率呈现和疾病发展的连续性相符的情况，表明从尿路上皮低度病变发展为浸润性癌过程中，IMP3蛋白起着直观且重要的作用，因此可以推测，IMP3蛋白作为一种，可以预测尿路上皮良性肿瘤发展为浸润癌最为理想的分子标志物，可用来帮助临床预测那些，具有发展为浸润性尿路上皮癌风险的病变的初步判断。

本实验同时对IMP3蛋白与浸润性尿路上皮癌，在临床上的几个重要预后因素的关系进行了分析，IMP3表达和与肿瘤分级、淋巴结转移及临床分期有关，差异具有显著性（见表2）。因此可以推断，IMP3蛋白在肿瘤中表达阳性，提示了肿瘤的预后不良，提示了IMP3可能促进了肿瘤细胞的生长分化，同时参与了肿瘤细胞通过淋巴、血液侵袭转移的过程，其可以作为临床对尿路上皮癌预后进行分析研判的重要指标。

总之，本课题研究表明，IMP3蛋白可能成为，预测尿路上皮良性肿瘤、非浸润性尿路上皮癌发展为浸润性尿路上皮癌的，最理想的分子检测标志物之一。

参考文献

[1] Sitnikova L， Mendese G， Liu Q， et al. IMP3 predicts aggressive superficial urothelial carcinoma of the bladder[J]. Clin Cancer Res， 2008， 14（6）：1701-1706.

[2] Jiang Z.Prognostic biomarkers in renal cell carcinoma[J]. Expert Rev Mol Diagn，2007，7（3） ： 293 - 307.

[3] Zheng W，Yi X，Fadare O，et al.The oncofetal protein IMP3： anovel biomarker for endometrial serous carcinoma[J].Am J Surg Pathol，2008，32（2） ： 304 - 15.

[4] Lioudmila Sitnikova，1GaryMendese，2 Qin Liu，3 BruceA.Woda，2 Di Lu，2 Karen Dresser，et，al.IMP3 Predicts Aggressive Superficial Urothelial Carcinoma of the Bladder[J].Clin Cancer Res 2008;14（6）March15， 2008，1701-1706.

[5] Edwards J G，Cox G，Andi A，et al. Angiogenesis is an independent prognostic factor in malignant mesothelioma[J].British J Cancer，2001，8 5（6） ： 863-8.