涂杰霞，王安娜，廖若汐

有资料显示，α-干扰素（IFN-α）具有抗病毒活性，能有效抑制并清除HBV感染，减轻肝细胞炎症和肝纤维化，预防肝硬化和肝细胞癌的发生，延长患者生存时间[1，2]。有报道称，聚乙二醇化IFNα-2a（pegylated interferons α-2a，PEG-IFNα-2a）的药代动力学表现优于普通干扰素，其半衰期延长，每周仅需1次给药，并可维持较高的血药浓度，提高了CHB患者治疗后病毒学应答率，能够起到抗病毒和免疫调节的双重功效[3]。本研究比较了应用干扰素α-2b与PEG-IFNα-2a治疗CHB患者的临床疗效，旨在为临床合理用药提供参考依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年8月～2017年8月我院收治的CHB患者116例，符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[4]中的相关诊断标准，血清HBsAg和HBeAg阳性且持续≥6个月，HBV DNA≥1×105copies/ml，血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥60 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）≥60 IU/L，年龄≥18岁，近1年内未接受过抗病毒或免疫调节剂治疗。排除标准：（1）合并严重心、脑、肺、肾、血液系统等原发性疾病；（2）伴有甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、精神病或有精神疾病史；（3）失代偿期肝硬化；（4）有酗酒、吸毒史或未能控制的癫痫、糖尿病、高血压和自身免疫性疾病；（5）外周血白细胞计数＜3.0×109/L和（或）中性粒细胞＜1.0×109/L和（或）血小板计数＜75×109/L，血清总胆红素（total serum bilirubin，TBIL）＞34μmol/L；（6） 合并其它嗜肝病毒感染和（或）HIV感染；（7）妊娠或哺乳期妇女。采用抽签法随机将患者分为两组，每组58例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。患者签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料【n，（±s）】 比较

表1 两组一般资料【n，（±s）】 比较

例数 男/女 年龄（岁） 体质指数（kg/m2） HBVDNA（拷贝/毫升） ALT（U/L） HBsAg（s/co）观察组 58 47/11 29.2±6.0 22.9±3.5 7.3±1.7 119.9±56.8 510.4±58.7对照组 58 42/16 30.5±6.1 21.6±3.2 7.8±1.5 124.2±67.8 499.5±53.3

1.2 治疗方法 在对照组，给予重组人干扰素α-2b（安徽安科生物工程股份有限公司，国药准字S20020032）500万单位皮下注射，隔日1次注射；在观察组，给予PEG-IFNα-2a（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120075）180μg皮下注射，1次/w。两组均持续治疗48 w。在治疗过程中，两组均予以多烯磷脂酰胆碱等辅助护肝药物治疗。当出现药物不良反应时，则予以对症处理。

1.3 检测方法 采用罗氏Light Cycler 480实时荧光定量PCR系统及相配套的试剂盒检测血清HBV DNA（HBV DNA＜1.0×103拷贝/ml判断为阴性，反之则为阳性）；采用ARCHITECT i2000SR化学发光微粒子法及其配套专用试剂检测血清HBV标志物（雅培公司，HBsAg半定量为0～1 s/co提示为阴性，抗-HBe半定量＞1 s/co时，提示为阳性）；使用日本OLYMPUS-5400型全自动生化分析仪及其配套试剂检测ALT（ALT复常为T恢复至正常范围，即＜40 IU/L）；采用ELISA法检测血清层黏连蛋白（laminin，LN）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原肽（type Ⅲ procollagen，PⅢP）；采用间接竞争酶联免疫分析法检测血清透明质酸（hyaluronic acid，HA，试剂盒均购自北京邦定泰克生物公司）；采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测白介素 4（interleukin-4，IL-4）、白介素 6（IL-6）、白介素 10（IL-10）、干扰素 γ（IFN-γ）水平（试剂盒均购自上海生工生物技术有限公司）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料以百分率（%）表示，组间行x2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本 t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 在治疗48 w结束时，观察组血清HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率和ALT复常率均显著高于对照组（P＜0.05，表2）。

2.2 两组治疗前后血清肝纤维化指标比较 治疗后，观察组血清LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP均显著低于对照组（P＜0.05，见表3）。

2.3 两组治疗前后血清细胞因子水平比较 治疗后，观察组血清IL-4水平显著低于对照组（P＜0.05），而血清 IL-6、IL-10、IFN-γ 水平显著高于对照组（P＜0.05，表4）。

2.4 两组不良反应发生率比较 观察组血小板计数 减少发生率显著高于对照组（P＜0.05，表5）。

表2 两组临床疗效 [n（%）]比较

表3 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

表3 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

数 LN HA Ⅳ-CP例ⅢP观察组 治疗前 58 246.4±75.6 443.5±163.2 191.2±39.6 286.7±51.3治疗48 w 58 148.5±46.0① 158.7±67.9① 108.3±33.4① 145.8±47.2①对照组 治疗前 58 244.9±74.6 441.0±168.7 193.3±47.6 285.6±80.4治疗 48 w 58 162.6±26.7 201.4±55.1 119.2±62.4 155.3±36.7

表4 两组血清细胞因子水平（pg/ml，±s）比较

表4 两组血清细胞因子水平（pg/ml，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 IL-4 IL-6 IL-10 IFN-γ观察组 治疗前 58 5.5±1.4 2.2±0.4 38.2±15.2 24.0±11.4治疗48 w 58 1.5±0.6① 6.9±1.3① 22.6±13.4① 37.2±10.2①对照组 治疗前 58 5.6±1.7 2.0±0.3 38.0±15.1 23.8±11.6治疗 48 w 58 3.9±1.6 3.6±0.9 17.3±11.4 28.3±10.5

表5 两组不良反应发生率[n（%）]比较

3 讨论

最近，多项多中心Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示，普通干扰素α-2b治疗CHB患者的临床疗效受其蛋白质稳定性差、半衰期短、可能有免疫原性等限制，其疗效往往较差，而PEG-IFNα-2a治疗CHB患者的临床疗效显著优于普通干扰素α-2b或拉米夫定治疗[5，6]。

本研究显示，观察组HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率和ALT复常率均明显高于对照组，证实PEG-IFNα-2a治疗HBV患者临床疗效确切。

本研究发现，观察组治疗48周后血清IL-4水平明显低于对照组，而IL-6和IFN-γ水平明显高于对照组，证实PEG-IFNα-2a治疗可改善患者的免疫功能[7]。本研究结果还显示，观察组治疗后血清LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP水平均明显低于对照组，提示PEG-IFNα-2a治疗能有效改善CHB患者血清肝纤维化指标，可能与控制炎症有关。肝纤维化是指肝细胞受到炎症刺激或出现坏死时，肝脏内纤维组织异常增生的过程[8-10]。HBV感染与肝纤维化有关，肝细胞损害为其发生的重要机制，联合检测血清LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP是评估肝脏纤维化程度的重要指标[12]。LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP 均属于细胞外基质成分，其中LN、HA在肝纤维化进展过程中会明显增加，而Ⅳ-C、PⅢP是参与组成胶原纤维的有效成分，它们的变化可反映肝纤维化活动水平和肝损伤程度。HBV感染慢性化是诱发肝纤维化的关键原因，换言之，病毒持续复制是肝纤维化的独立危险因素[13]。HBV所致肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的关键病理学基础，但HBV DNA复制水平下降仍无法阻止肝纤维化的进程，多因机体通过免疫系统清除病毒，会诱发机体免疫病理反应，引起肝细胞损伤及肝脏组织纤维化[14]。PEG-IFNα-2a治疗能提高特异性T淋巴细胞功能，有效控制HBV复制，诱导HBeAg血清转换，改善患者肝功能，改善肝组织学变化，从而缓解病情[15]。

本研究显示，观察组血小板计数减少发生率明显高于对照组，说明与普通干扰素α-2b治疗不一样，PEG-IFNα-2a治疗CHB患者可能引起较大的不良反应，因此需要在治疗过程中加强监管和及时处理，才能是治疗得以顺利进行。PEG-IFNα-2a治疗所致流感样症状发生率、严重程度与普通干扰素α-2b相似，多为肌痛、乏力、寒战、发热、头痛、关节痛等不良反应，且大部分为轻、中度[16]。在PEG IFNα-2a治疗出现中性粒细胞减少、血小板减少等不良反应时，尤其当中性粒细胞绝对计数＜750×106/L时，或血小板计数为0.25～0.50×109/L时，可调整药物剂量至45 μg、90μg或135μg。当血细胞继续下降时，则应停用PEG IFNα-2a治疗[17]。但也有报道称PEG-IFNα-2a治疗时血小板计数减少、中性粒细胞数减少发生率不高于普通干扰素α-2b治疗，可能与给药剂量、方法、疗程等因素有关[18]。我们认为，普通干扰素α-2b半衰期为4～6 h，皮下注射后3～8 h方能达到血清峰浓度，24 h后血清普通干扰素α-2b浓度很低或无法检测到，故治疗CHB患者时应每周至少需注射药物3次，可能导致血药浓度出现较大的波动，出现血药浓度峰谷值，在很大程度上增加了药物不良反应。目前，有学者称核昔（酸）类似物与干扰素作为两类作用靶点不同的抗病毒药物，联合治疗CHB患者可能发生协同效应，提高临床疗效，而本文未涉及此方面，有待今后深入临床研究[19，20]。