(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410007 2.湖南中医药大学第一附属医院乳腺外科，湖南 长沙 410007)

乳腺叶状肿瘤极其罕见，发病率不到乳腺原发肿瘤的1%[1-2]，在临床上诊断困难，治疗方式也没有统一的标准。为了进一步提高对乳腺叶状肿瘤的认识，现将2018年11月本院收治的1例乳腺叶状肿瘤患者的诊治经过进行报道，并复习相关文献，以探讨乳腺叶状肿瘤的临床特征、诊断和治疗方法。

1 病例介绍

患者，女，45岁，农民。因“发现右乳肿块2年，增大1年”于2018年11月13日入院。患者2年前自检发现右乳肿块，如蚕豆大小，边界尚清楚，质韧，活动度欠佳，无明显疼痛，未予诊治。1年前右乳肿块迅速增大，伴阵发性刺痛，于当地诊所就诊，间断服金刚藤软胶囊、岩鹿乳康胶囊、中药汤剂、三七粉等药物治疗，肿块继续增大至足球大小(见图1)，前来就诊。查体：右乳可扪及弥漫性增大肿块，大小约20 cm×16 cm，边界尚清，质韧略软，部分肿块表面有囊性感，双腋下未扪及明显肿大淋巴结。实验室检查：肿瘤标志物筛查无异常。

图1 右乳巨大肿块

乳腺彩超(见图2)：右乳层次紊乱，于全乳腺腺体深层探及最厚约72 mm的非均质肿块回声，边界不清，形态不规则，内回声不均匀，呈叶状分布，局部可见夹杂不规则无回声区。诊断：右乳腺体深层非均质肿块，性质待定，BI-RADS分类(4a-4b)，考虑来源于乳腺，叶状肿瘤？其他来源不排除，建议进一步检查。

乳腺核磁共振平扫+增强+弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)检查(见图3)：双侧乳腺腺体不对称， 右侧乳腺体积明显增大。动态增强扫描示右乳巨大肿块样强化病变，呈不规则分叶状，边缘尚清晰，内部不均质强化；动态增强曲线(TICmax)呈流入型(Ⅰ型)及平台型(Ⅱ型) ；病灶大小约126 mm×124 mm×173 mm，右侧乳头内陷，邻近右侧胸壁受压，周围可见迂曲扩张血管影。诊断：右乳巨大肿块样强化病变，BI-RADS Ⅳb类，考虑叶状肿瘤可能(内部伴出血)，请结合临床病理检查。

图2 乳腺彩超：右乳腺体内非均质分叶状肿块

图3 乳腺MRI：右乳巨大肿块样强化的病变

结合患者病史、症状、体征及辅助检查，考虑叶状肿瘤可能性大。与患者及家属多次沟通后决定行肿块切除术。遂于2018年11月15日行右乳肿块切除术，术中见肿块呈分叶状，包膜完整，血供丰富，大小约20 cm×15 cm(见图4A)，正常腺体菲薄，完整切除肿瘤组织送快速病检，提示为右乳叶状肿瘤(交界性)，与患者家属沟通病情后改行右乳单纯切除术。1周后接普通病检结果(见图4B、4C)：右乳叶状肿瘤(交界性)，间质细胞增生较活跃，灶性导管上皮细胞增生，细胞非典型增生，镜下呈浸润性生长，偶见核分裂象。乳头、皮肤切缘、基底部未见肿瘤成分。患者术后恢复良好，随访至今未复发转移。

2 讨论

乳腺叶状肿瘤常表现为单侧、单发、无痛性、可触及的边界清楚、质地较硬的乳房肿块，肿瘤生长速度较快，首发年龄通常为40～50岁。患者通常由于发现肿块突然出现并继续增大，或者发现长期稳定的肿瘤在近几个月中明显增大而前来就诊。本例的发病年龄及临床表现均符合乳腺叶状肿瘤的典型表现。仔细观察，发现该患者肿瘤表面的皮肤薄而有光泽，表面有静脉曲张，这是由于肿块迅速增大，挤压皮肤导致静脉回流不畅而引起的局部静脉曲张。若该患者再耽误治疗，肿瘤继续长大则可能因为皮肤受挤压而出现缺血性溃疡。

图4 病理标本

注：A：大体病理标本显示肿块呈分叶状，包膜完整；B(×40)和C(×100)：光镜下病理标本HE染色显示间质细胞增生较活跃，灶性导管上皮细胞增生

乳腺叶状肿瘤是纤维上皮性肿瘤的一种类型，由上皮和间质两种成分构成，具有上皮和间质双向分化特征。典型的形态学特点是显著的管内型生长方式，即肿瘤呈分叶状突入不同程度扩张延伸的管腔内[3]。其中上皮性成分，包括管腔上皮和肌上皮细胞，伸入覆于叶状间质的弧形裂隙中[4]。大多数病理专家根据其的病理学特征将其分为良性、恶性及交界性乳腺叶状肿瘤。其中，4种基本病理指标是：①间质非典型的程度；②10个高倍视野(HP)中的核分裂数目；③是否存在间质过度增殖，表现为单个高倍视野中上皮成分缺如；④生长方式是膨胀性或浸润性。根据上述4种形态标准，分叶状肿瘤可以区分为良性、交界性和恶性。①良性(低级别)病变的特征：间质成分轻度增多，不伴或仅伴有轻中度细胞非典型增生，膨胀性生长，核分裂象少见(≤4/10HP)，无间质过度增殖。②交界性病变(中级别)的特征:间质成分明显增多，细胞非典型增生，镜下呈浸润性生长，核分裂象4～9/10HP，但是不伴有间质过度增殖。③恶性分叶状肿瘤(高级别)的形态特征:显著的间质增生和细胞非典型增生，浸润性生长，核分裂象>10/10HP，最重要的是伴有间质过度增殖，这也是与前两种病理类型主要的区别[5]。免疫组化和基因检测也可以辅助诊断，免疫组化标记p53、Ki-67、CD117、EGFR、p16、VEGF 的表达与组织学级别相关[6]，Pax-3和SIX1等基因表达也可用于叶状肿瘤的分级[7]。该病例符合上述交界性叶状肿瘤的典型特点，诊断明确，故未行免疫组化检查。

此外，乳腺叶状肿瘤与纤维腺瘤均属纤维上皮性肿瘤，具有相似组织学结构，很难将两者完全区分开来[6]。 有学者认为当纤维腺瘤间质成分增殖活跃时，可增殖为叶状肿瘤[8-9]。广泛地取材有助于正确诊断，因此在怀疑乳腺叶状肿瘤时应尽量多点穿刺，取得较多病理组织，以降低因肿瘤异质性对准确诊断造成的干扰。虽然粗针穿刺的诊断率不高，但有助于提前确定手术方式及切除范围，可以减少因手术切除范围不够而造成的二次手术，建议临床上怀疑为叶状肿瘤的患者首选粗针穿刺。乳腺叶状肿瘤侵袭性较强，可对周边的乳腺组织进行侵袭，切除肿瘤后也具有较高的复发率。目前认为再次复发的肿瘤侵袭性比原来更强，反复复发及切除后，可能由良性叶状肿瘤转变为恶性，局部复发及远处转移是叶状肿瘤治疗的主要挑战，据国外文献报道，恶性和交界性乳腺叶状肿瘤手术后2年有9%～24%的局部复发率，2%～24%的远处转移率[10]。有丝分裂、肿瘤边界、间质细胞结构、间质异型性、间质过度生长、肿瘤坏死、手术类型和手术切缘状态可能是局部复发的风险因素[11-13]，并且从良性到交界性、恶性，局部复发风险明显增加，手术切缘是减少复发概率的唯一可人为控制因素[14]，因此建议对所有乳腺叶状肿瘤在术中进行切缘检测以保证阴性切缘降低复发率。此例患者虽然肿瘤体积巨大，但肿瘤的大小与恶性程度无关，也不是复发的危险因素，病理检查提示为交界性，且肿瘤有包膜，边界清楚，切缘阴性，综合考虑复发风险不高，预后较好。手术切除是乳腺叶状肿瘤最主要的治疗方法，恶性乳腺叶状肿瘤手术切除范围的选择一直是争论的焦点。在国内，部分学者建议对于恶性叶状肿瘤建议直接行单纯乳房切除术[15-16]。而NCCN乳腺癌指南(2018 V3)建议的是1cm的阴性切缘扩大切除，只有在无法获得1 cm阴性切缘或患者无法接受肿瘤复发的情况下才推荐使用乳房切除术。Tremblay-Lemay等[17]则认为1 mm的阴性切缘也许就足以防止局部复发。研究发现乳腺恶性叶状肿瘤局部扩大切除和乳房切除的总生存和复发率是相同的[18-19]。梅奥诊所一项研究也证实了乳腺恶性叶状肿瘤的无病生存和总体生存不受手术切除范围的影响。因此，手术的关键在于阴性切缘完整切除。

手术方式及切除范围的选择应根据患者的实际情况个体化考虑，总的前提是保证切缘阴性。良性、交界性叶状肿瘤多建议扩大切除；多发的良性叶状肿瘤，可以考虑行乳腺区段切除术或象限切除术；恶性叶状肿瘤患者，可以结合肿瘤分级、肿瘤大小、患者年龄及意愿等情况综合考虑，可行扩大切除术或乳房单纯切除术，乳房单纯切除或扩大切除后乳房变形明显的患者也可进行乳房重建。乳腺叶状肿瘤主要通过血行转移，罕见淋巴结转移(不到1%)，因此不常规进行腋窝淋巴结清扫，若辅助检查提示有腋窝淋巴结转移的患者也可考虑行改良根治术或改良根治术+重建。该例患者术中快速病检提示为交界性乳腺叶状肿瘤，考虑到患者肿瘤体积巨大，正常腺体菲薄，扩大切除难以获得1 cm阴性切缘，会增加复发风险，因此最后选择了单纯乳房切除术。此外，有研究尝试用微创旋切术治疗良性乳腺叶状肿瘤，发现微创旋切术肿瘤复发率与开放手术复率发无明显差异[20-21]，但目前还需要更多研究来证实微创手术的疗效。最新研究发现肌成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)之间的趋化因子CCL5-CCR5和CCL18-PIPTNM3组成的正反馈通路可以驱动恶性乳腺叶状肿瘤的进展，CCL5-CCR5轴可被马拉韦罗(maraviroc)阻断，防止单核细胞募集到肿瘤并显着抑制肿瘤生长，maraviroc靶向治疗可能成为恶性乳腺叶状肿瘤治疗的新策略[22]。其他治疗如内分泌治疗、化疗、放疗不常规用于乳腺叶状肿瘤，仅在一些极端情况下例如肿瘤直径大，或累及其他组织(如胸壁)的情况下可以考虑使用化疗[23]。

总之，乳腺叶状肿瘤属于纤维上皮性肿瘤，病理表现与纤维腺瘤十分相似，临床诊断及鉴别十分困难。粗针穿刺有助于提前确定手术方式，可减少因手术切除范围不够而造成的二次手术，建议临床上怀疑为叶状肿瘤的患者首选粗针穿刺。乳腺叶状肿瘤的复发率较高，主要治疗方法为手术切除，手术切缘是减少复发概率的唯一可人为控制的因素，因此保证阴性切缘是手术的关键，大部分学者认为1 cm的阴性切缘扩大切除是较好的选择，建议对所有乳腺叶状肿瘤在术中进行切缘检测。