张修萍 徐晗 刘彬

摘要：选择和检查方针蛋白有关的信号，疏忽别的无关的信号，因而能够完成对方针蛋白定量的高特异性和高准确性。

前言：

随着FDA批准的新药数量减少，医药研发也经历着生产力的下降。市场力量、需求与竞争使得医药研发越来越具有挑战性。对疾病机制理解的进步表明，可以剖析复杂和多因素系统，以确定可靠、安全和有效的药物。

设计蛋白-蛋白相互作用的特异性抑制剂可以代替PPI网络中高度互联节点的多效抑制剂。这些抑制剂不仅有助于解开互连网络的复杂性，而且可以提供更广泛的药物靶标。

一、靶向蛋白质组相互作用

小分子调节剂

发现与细胞内蛋白质伙伴竞争结合的小分子是一项艰巨的任务。设计抑制PPI的小分子的一个难点与应该被分子覆盖的表面的大小有关，而抑制酶的活性位点一般通过占据酶的功能腔来实现。与酶的活性位点或受体的结合位点相比，PPI通过由蛋白质原子埋藏形成的大界面稳定，达到数千平方埃。除了与表面尺寸竞争的难度之外，PPI界面还代表着多样化和多方面的结合位点，在构建有效的抑制剂方面构成重大挑战。

寻找小分子PPI抑制剂的第二个难题在于缺乏用于筛选靶向激动剂或拮抗剂的简单功能测定技术。在PPI的情况下，必须重新审视高通量筛选（HTS）。已经开发出测量使用反向两种杂交或BRET的相互作用丧失的高通量蜂窝筛选，并且提供仅选择细胞可穿透分子的优点。……