夏钺 黎珍 熊小平

【摘  要】急性缺血性脑卒中具有较高的发病率、致残率与致死率，早期治疗对降低该病的致死率、致残率至关重要。当前国内外普遍认可的治疗方式为溶栓治疗，我国又以尿激酶静脉溶栓治疗在临床应用更为广泛。本文将就对尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的主要机制、适用剂量、溶栓后主要并发症及相关转化因素等问题进行综合分析。

【關键词】急性脑梗死;静脉溶栓;尿激酶;综述

【中图分类号】R651.1      【文献标识码】A      【文章编号】1004-7484（2019）07-0295-01

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的卒中类型，一般指发病周内的卒中，指发病2周内的卒中，其发病率、致残率、致死亡率非常高^[1]。目前认为，以时间窗为指导的早期溶栓治疗是有效的方法之一。静脉溶栓因具有操作简单、方便快捷、创伤相对较小、费用较低、患者易于接受等特点，在临床广泛应用^[2]。尿激酶（urokinase，UK）在我国是使用较为广泛的静脉溶栓药物，研究认为溶栓治疗效果较为可靠，且具有成本相对低、易获得等特点，更适合我国国情，更宜在我国中基层医疗机构中推广应用^[3]，现对尿激酶静脉溶栓在急性缺血性脑卒中溶栓治疗的进展进 行综述：

1 静脉溶栓主要机制

静脉溶栓的理论基础  急性缺血性脑卒中发生后，局部缺血区域发生一系列的病理生理变化形成梗死病灶。脑梗死病灶由核心梗死区和缺血半暗带区两部分构成，核心梗死区神经元细胞发生坏死，神经功能已完全丧失，故短时间内该区域的血流再灌注对其神经功能恢复无益。周围缺血半暗带在发病后短时间内因有侧枝循环的血供，故有大量神经元存活，该区若数小时内恢复血供，神经细胞有可能存活并恢复功能。缺血半暗带的发生过程是急性脑梗死溶栓治疗的理论根据。[2]在急性脑梗死发生后越早进行有效的治疗，其神经细胞存活就会越多，神经功能的恢复就会越好。正常情况下，血管内皮细胞能合成和释放组织型纤溶酶原激活物（tPA）和纤维蛋白溶酶原激活物（PAI），tPA 受 PAI 特异性抑制和调控，当血管中有血栓存在时，tPA会将纤溶酶原（Pg）转变为纤溶酶（Pm），Pm 将血凝块上不溶纤维蛋白降解为可溶性产物，从而疏通血栓。[3]溶栓治疗就是利用这一特性，对病理情况下血栓内的纤维蛋白、纤维蛋白原等物质进行溶解。

2 UK的作用机制及临床使用

2.1 UK的作用机制  UK是我国常用的溶栓药物，UK是从健康人尿液或者肾脏中分离培养而获得的一种酶蛋白，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化裂解纤溶酶原成纤溶酶 其半衰期15-22min，时间窗较rt-PA长（约6h），相较于链激酶（SK），因其没有抗原性及毒性是现阶段疗效较为满意的溶栓药物，其制作成本相对阿替普酶便宜，国内应用更为广泛，但相对rt-PA 容 易 导 致出血，因此需要严格掌握临床适应症和禁忌症。^[4，5]

2.2 UK的临床使用 1997年美国FDA批准把溶栓治疗作为唯一的治疗急性脑梗死的方法。呼伦贝尔盟急性脑梗死屎激酶溶栓疗法多中心试验研究课题组应用尿激酶溶栓治疗急性脑梗死总显效率88.1%^[6]。陈清棠教授主持的国家“九五”攻关课题共收集病例955例，研究认为时间窗在6h以内，国产尿激酶治疗急性脑梗死效果满意，相对较安全。已有许多研究证明，及早地恢复脑血流可改善半暗带区的血液供应，缩少梗死面积，挽救未死亡的脑组织及其功能，从而改善神经系统症状，促进神经功能恢复，减少功能障碍的发生^[3]。多项研究显示，采用大剂量尿激酶（15万U）溶栓治疗可发挥一次性冲击作用， 效果优于多次小剂量（5万U）治疗，无明显不良反应，值得推广应用。但也有研究表示大剂量尿激酶溶栓治疗也存在一定风险 ， 该药物在发挥降解作用时不具有选择性，会导致严重的出血问题，且其溶解陈旧性血栓时效果较差^[7]。

3 溶栓时间窗的选择

急性脑梗死超早期，大多数缺血细胞处于可逆状态，在此期及时溶栓开通血管回复供氧供血可以使缺血脑组织恢复到正常细胞状态。而国内外对于急性脑梗死超早期时间选择有一定争议，美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）临床研究的溶栓治疗时间窗为 3 h 内，欧洲协作组急性卒中研究（ESASS）临床研究的溶栓治疗时间窗为 4.5 h 内，我国规定对溶栓的治疗时间窗是在发病后 6 h内。国内有学者研究显示超早期溶栓治疗（开始治疗距发病时间3 h内）急性脑梗死患者后6 h、24 h、1周的神经功能缺损评分及并发症发生率明显低于延迟治疗（开始治疗距发病时间3～6 h）。目前亦有学者认为治疗时间窗应根据病情严重程度、并发 症、年 龄、血 管 情 况综合评估可适当放宽至12h，如国外 Merino等指出，部分人群 的缺血半暗带组织可维持至卒中发病24h，且少数病人可达到48h。Baron通过动物试验证实在发病18-24h，梗死区域内仍可检测到存活的脑组织^[7，8，9]。

大部分学者认为6h内进行溶栓治疗均有较好的治疗效果，3h内效果更好，可综合评估病人病情适当放宽至12h。但临床上有约占57%的脑卒中患者发病时间不明，从而错失溶栓治疗时机。故而，出现了强调以影像学为指导，以脑组织缺血后病理生理改的组织时间窗来替代旧有的时间观念^[10]。目前，行CTP借此分析时间-密度曲线反映脑组织的灌注状态，从而显示出缺血半暗带，指导个体化溶栓治疗，已成为国内外研究的热点，且CTP可以在脑缺血症状出现30min后即可发现灌注异常，为临床拟定治疗方案提供了最早、最有价值的信息。贾建平和冀瑞俊等人亦提出“病理生理窗指导下的溶栓模式”，通过CTP确定梗死灶周围是否存在缺血半暗带而决定是否溶栓的决策。这种全新的理念弥补了经典的“时间窗指导下的溶栓模式”局限性^[11，12]。

4 影响尿激酶溶栓治疗相关因素

4.1 出血转化 静脉溶栓药物治疗中的主要并发症是引起出血，其中最常见、最危险的是脑出血。溶栓后颅内出血分为大块的出血灶与外渗性出血。前者是大的出血而形成的血肿，周围组织可见水肿、充血; 而后者在缺血局部脑微血管内生成较广泛的血栓，缺血灶四周可见渗出性瘀点状出血灶。在临床使用尿激酶溶栓中，一旦出现出血出血征象，需立即停止溶栓^[13]。

4.2 发病至溶栓治疗时间  研究认为缺血时间越长，脑梗死面积越大，血管损伤越重，因而溶栓后出血风险越高，国内学者通过对不同时间窗内尿激酶静脉溶栓效果对比进行统计学分析溶栓时间有有统计学差异^[8]。

4.3 NIHSS评分 国内研究显示合并颅内外动脉狭窄或闭塞的急性脑梗死患者静脉溶栓治疗效果不佳。其认为合并这些严重狭窄及闭塞的急性脑梗死患者前循环或后循环脑血流量明显下降缺血损伤范围大，神经功能缺损症状严重，NHISS评分高，提示患者梗死面积越大，在发生脑梗死后脑水肿会使得血管受到压迫从而出现缺血、水肿严重，血管壁的完整性损坏较严重，血管壁通透性增高，增加了再灌注出血风险^[14、15]。

4.4 年龄  多数学者肯定静脉溶栓对高龄患者的治疗效果，但均不否定高龄是增加溶栓风险的危险因素，目前国内外 ACI 溶栓指南均将年龄>80 岁作为静脉溶栓的禁忌症，尿激酶对高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓效果及安全性的研究较少^{[3、16，17]}。

4.5 血糖 国内研究显示，治疗前高血糖是溶栓后出血的危险因素之一，在溶栓治疗开始之前要控制血糖水平。认为长期的高血糖除可引起血小板凝集性增高、血浆黏度改变、红细胞变形能力减退、降低血管弹性、加快促进动脉粥样硬化的发生，从而影响脑微循环灌注。溶栓前将患者血糖控制在7-9mmol/L 有助于提高疗效^[18]。

5 总结

急性脑梗死是影响人们身体健康的重大疾病，现代医疗的发展使治疗急性脑梗死的静脉溶栓药物逐渐增多，同时，通过与影像技术的结合，对于静脉治疗时间窗的认识也愈加全面，对溶栓并发症的治疗和干预越来越多、越来越精准。当然，寻找安全性、疗效更好、更普适大众低成本的治疗手段，有效延长治疗时间窗，建立完整的静脉溶栓体系，仍将是现如今临床研究的重点。

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