张军

【摘要】克拉霉素存在严重的血管刺激性，可引起注射局部疼痛，严重时可导致静脉炎，使患者不易耐受，影响了克拉霉素静脉注射剂的临床应用和推广。通过脂质体包裹，以掩蔽药物分子，避免静脉使用时药物与血管的直接作用，降低血管刺激性，是一条有效的途径。本文综述了克拉霉素脂质体的研究进展及存在的问题，以期为进一步开发及临床应用提供参考。

【关键词】克拉霉素 脂质体 刺激性

克拉霉素（Clarithromycin，Cla）为大环内酯类第三代衍生物，用于对G+和G—以及厌氧菌、支原体引起的呼吸道感染、皮肤软组织感染和泌尿道感染有良好的治疗作用，普通Cla静脉注射剂在静脉注射后，由于药物本身的性质而存在严重的血管刺激性，可引起注射局部疼痛，严重时可导致静脉炎，使患者不易耐受，影响了Cla静脉注射剂的临床应用和推广〔1-2〕。可通过脂质体对Cla进行包裹，以掩蔽Cla的药物分子，避免静脉使用时药物与血管的直接作用，降低血管刺激性。目前，针对Cla纳脂质体的研究已有些开展，本文现对Cla脂质体的研究进展及存在的问题进行综述。

1克拉霉素注射剂临床应用现状

Cla静脉注射剂是美国雅培公司制造生产的，商品明为Klacid。Cla静脉使用刺激性较大，易引起化学性静脉炎;且由于药物本身具有较强刺激性，亦可引起血管痉挛，血液减少，相对局部药物浓度增大，加重静脉炎，且若输液速度大于血液流速，则静脉炎的发生率明显增高。主要不良反应表现为易引起静脉炎症，静脉部红、肿、热、痛，沿静脉走行长条状发红，如有渗出则红肿成块状，活动受限，经热敷理疗处理好转。因此在临床用于外周浅静脉输液时，发生浅静脉炎的比例相当高。Cla注射液会使93%的受试者表现出显著的血管刺激性和炎症，由于注射部位疼痛中止给药的比例达到60%以上，如此低的耐受性只有当临床上没有可替代的药物时才会被应用到。文献报道，临床上使用Cla静脉滴注时，尽管浓度较低（2mg·mL-1），但是仍然具有很大的刺激性，影响了Cla的静脉使用[1-2，4]。

2  脂质体的研究概况

脂质体是由磷脂双层构成的具有水相内核的脂质微囊，可以由天然磷脂或合成磷脂组成，外形常见有球形、椭圆形等，直径从几十纳米到几微米之间。由磷脂双分子层包覆水相囊泡构成，生物相容性好，磷脂本身是细胞膜成分，因此脂质体注入体内无毒，生物利用度高，不引起免疫反应。对所载药物有广泛的适应性，水溶性药物载入内水相，脂溶性药物溶于脂膜内，两亲性药物可插于脂膜上，而且同一个脂质体中可以同时包载亲水和疏水性药物。将药物包封成脂质体，可避免静脉使用时药物与血管的直接作用，降低血管刺激性;还可以使药物在体内缓慢释放，延长药物在血液中的滞留时间。一些不稳定的药物被脂质体包封后，可受到脂质体双层子层膜的保护，防止药物被体液稀释或被体内酶分解破坏。

目前，脂质体作为药物载体应用十分广泛。从1988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验，现在已有十几个脂质体品种工业化生产并上市销售[3]，如两性霉素B脂质体、阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体和乙肝疫苗脂质体等。国内上市的脂质体主要有注射用紫杉醇脂质体、两性霉素B脂质体和盐酸多柔比星脂质体。

3克拉霉素脂质体的研究现状

Cla的刺激性主要来自于它本身的化学结构，如果将其浓度稀释到1mg·mL-1以下，会表现出很好的组织相容性，可见静脉注射时局部浓度高和长时间接触血管是引起刺激性的主要原因。为了降低Cla静脉给药时引起的刺激性，拓宽Cla的给药途径，研制新的剂型势在必行。近年来，多种药物传递系统被应用到提高Cla的传递效率并降低其副作用，其中包括制备乳剂、混合胶束、脂质体和包合物等。通过避免药物与血管壁的直接接触可以达到降低刺激性的目的。Cannon等人将Cla包裹在混合的胶束系统中，可以降低至少50%的疼痛[4]。Mohammadi等人证明了与游离的Cla溶液相比，Cla脂质体能提高细胞内感染的治疗效果，增加药物的溶解度同时降低刺激性[4-5]。

脂质体被证明是一种高效的传递大环内酯类药物的良好载体。据报道，采用薄膜冷冻法制备Cla脂质体，以高效液相色谱法为分析手段，采用反透析法测定Cla脂质体的包封率，与游离药物相比，脂质体能够更好的对抗细胞内 MAC 的感染。最佳处方的载药量和包封率分别为 185.22 μg/μmol 和 61.7%，但沒有对脂质体的稳定性进行深入研究[5]。另有相似的报道，包载Cla的脂质体可以显著增强人类巨噬细胞对药物的获取，并且能更有效的对抗 MAC 在体内的感染。但由于这种制备方法的包封率很低，只有22-30%，因此需要除掉游离药物，而最终制剂的载药量仅为0.22-0.3 mg·mL-1。正是因为这些方法的低包封率，低载药量和稳定性差等问题，使得他们不方便贮存、运输和工业化。

4 结语

近年来，Cla脂质体的研究已经取得了显著进展，但仍然处于实验室研究阶段，未见临床研究与应用的文献报道。目前，Cla脂质体开发中亟待解决的技术问题是如何同时保证制剂的稳定性、载药量和良好功能，如何采取系统的生物及毒理学研究方法评价其安全性和有效性，在条件成熟时，进行临床试验，进而转化为大规模工业化生产和临床应用，这尚需进行大量的研究工作。

参考文献：

[1]Celis G，Gea E，Roig J.Comparative Tolerability of Intravenous Erythromycin and

Clarithromycin in Hospitalised Patients with Community-Acquired Pneumonia Results of a Double-Blind，Randomised，Prospective Study[J].Clin Drug Invest 2002，22（6）：393-398.

[2]Torsten Z，Heinrich L，Klaus DR，et al.Comparative Tolerability of Intravenous Azithromycin，Clarithromycin and Erythromycin in Healthy Volunteers Results of a Double-Blind，Double-Dummy，Four-Way Crossover Study[J].Clin Drug Invest 2001，21 （8）：527-536.

[3]邓英杰.脂质体技术[M].北京：人民卫生出版社，2007.

[4]Lovell MW，Johnson HW，Hui HW. Less-painful emulsion formulations for intravenous administration of clarithromycin[J].Int J Pharm，1994，109：45-57.

[5]Lu Y，Wang YJ，Tang X.Formulation and thermal sterile stability of a less painful intravenous clarithromycin emulsion containing vitamin E[J].Int J Pharm，2008，346：47–56.