唐珂 汪志成 童克家 李仕能 易焕

[摘要] 目的 探討银黄利咽汤防治鼻咽癌患者放化疗相关口腔黏膜炎的临床效果。 方法 选取2016年6月～2018年1月于湖南省直中医医院接受放化疗治疗的局部晚期鼻咽癌患者112例，按照随机数字表法分为干预组和对照组，各56例。两组患者均采用顺铂化疗同期调强放疗（IMRT）治疗，在放化疗过程中均给予基础的口腔护理措施，干预组同时服用银黄利咽汤。比较两组患者口腔黏膜炎的发生情况。放化疗2周、4周和结束时比较口腔评估表（OAG）评分;采用酶联免疫吸附测定法检测放疗前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量。 结果 干预组患者口腔黏膜炎发生情况显著优于对照组（P < 0.05）;放化疗前，两组患者OAG评分、血清SOD、MDA、IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义（P > 0.05），放化疗2周、4周和结束时，两组患者OAG评分较放化疗前均显著升高（P < 0.05），干预组患者OAG评分显著低于对照组（P < 0.05）;放化疗结束时，两组患者SOD、IL-6、TNF-α水平均较放疗前降低（均P < 0.05），MDA水平均较放疗前升高（P < 0.05），干预组MDA、IL-6、TNF-α水平低于对照组，SOD高于对照组（P < 0.05）。 结论 银黄利咽汤防治鼻咽癌患者放化疗治疗过程中发生口腔黏膜炎具有显著效果，有利于减轻放化疗引起的炎性反应程度，提高抗氧化指标的水平。

[关键词] 银黄利咽汤;鼻咽癌;放化疗;口腔黏膜炎

[中图分类号] R739.63          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（b）-0109-04

Effect of Yinhuang Liyan Decoction on oral mucositis associated with chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma

TANG Ke   WANG Zhicheng   TONG Kejia   LI Shineng   YI Huan

The Second Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Hu′nan Traditional Chinese Medical College  Hu′nan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hu′nan Province， Zhuzhou   412000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Yinhuang Liyan Decoction on chemoradiotherapy related oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma. Methods A total of 112 patients received chemoradiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma in Hu′nan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2016 to January 2018 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into intervention group and control group， with 56 patients in each group. Both groups were treated with cisplatin chemotherapy and concurrent intensity modulated radiotherapy （IMRT）. The two groups received basic oral care during chemotherapy. The intervention group also took Yinhuang Liyan Decoction at the same time. The incidence of oral mucositis was compared between the two groups. Oral assessment scale （OAG） scores at 2 weeks， 4 weeks and the end of chemoradiotherapy; serum superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MDA） and interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-alpha （TNF-α） were examined by enzyme-linked immunosorbent assay before and after chemoradiotherapy. Results The conditions of oral mucositis in the intervention group was significantly better than that in the control group （P < 0.05）; there was no significant difference in the levels of OAG score， serum SOD， MDA， IL-6 and TNF-alpha between the two groups before chemoradiotherapy （P > 0.05）. The OAG score of the two groups was significantly higher than that before chemoradiotherapy after 2 weeks， 4 weeks and at the end of chemoradiotherapy （P < 0.05）， the OAG score of the intervention group was significantly lower than that of the control group （P < 0.05）. At the end of chemoradiotherapy the levels of SOD， IL-6 and TNF-α in the two groups were lower than those before chemoradiotherapy （all P < 0.05）， the level of MDA was higher than that before chemoradiotherapy; while the levels of MDA， IL-6 and TNF-α were lower than control group， the level of SOD in the intervention group was higher than control group （P < 0.05）. Conclusion Yinhuang Liyan Decoction has a significant effect on the prevention and treatment of oral mucositis during chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma， which is beneficial to reduce the degree of inflammatory reaction caused by chemoradiotherapy and can improve the level of antioxidant index.

[Key words] Yinhuang Liyan Decoction; Nasopharyngeal carcinoma; Chemoradiotherapy; Oral mucositis

鼻咽癌是临床常见的头颈部恶性肿瘤，由于鼻咽结构的特殊性，鼻咽癌早期无特异性症状，发现时多为局部晚期。同期放化疗是目前局部晚期鼻咽癌首选治疗方法，其能够有效控制鼻咽癌的病程进展，但在治疗期间，放射性口腔黏膜炎等毒副作用也不容小觑[1]。因此在接受鼻咽癌同步放化疗期间，放射性口腔黏膜炎的预防和治疗成为研究重点，积极防治放射性口腔黏膜炎已达成共识[2]。目前西医对于放射性口腔黏膜炎的治疗以基因肽、维生素B12等为主，在防治放射性口腔黏膜炎方面效果有限，临床医师仍在不断寻找更有效的药物以防治放射性口腔黏膜炎[3-4]。中医学理论认为，放化疗属于火热邪毒，对癥瘕积聚、瘰疬瘿瘤可起到以毒攻毒的作用，但可导致热毒炽盛、蒸灼津液、耗气伤阴、津液亏损、气阴两虚等。治则以清热解毒、益气养阴为法[5]。本研究探讨了银黄利咽汤防治鼻咽癌患者放化疗相关口腔黏膜炎的临床效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月～2018年1月在湖南省直中医医院实施放化疗治疗局部晚期鼻咽癌患者112例。按照随机数字表法将患者分为干预组和对照组，各56例。干预组，年龄41～77岁，平均（59.4±9.5）岁;男41例，女15例;TNM分期：Ⅲ期37例，Ⅳa期19例;分化程度：高分化20例，中分化26例，低分化10例;治疗前患者的卡氏功能状态评分（KPS）（75.0±3.5）分。对照组，年龄43～75岁，平均（58.8±10.5）岁;男43例，女13例;TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳa期21例;分化程度：高分化18例，中分化30例，低分化8例;治療前患者的KPS评分（74.5±3.1）分。两组鼻咽癌患者年龄、性别、TNM分期、分化程度、KPS评分等比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经湖南省直中医医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①影像学（头颅颈部MRI、胸部CT、骨扫描等）分期为Ⅲ、Ⅳa期;②年龄：≤79岁，性别不限;③存在根据实体瘤疗效评级按标注（RECIST）[6]可评估的病灶;④入组前未曾接受手术、化疗、放疗;⑤KPS>70分;⑥预计生存期在12个月以上者;⑦入组前患者的口腔评估表（OAG）评分<8分。

排除标准：①治疗前发现远处转移;②妊娠或哺乳期妇女;③放化疗前已有口腔黏膜炎或口腔黏膜炎反复发作者（>1次/月者）;④患有齿周炎者;⑤同时接受其他临床研究的试验性治疗试验者;⑥患有老年干燥性口腔炎者;⑦伴有严重不可控制的感染或内科疾病;⑧有严重的心、肺、肝肾功能障碍如失代偿性心、肺、肾、肝等主要器官功能障碍、衰竭或血糖控制不良者，无法耐受放化疗。

1.2 放化疗方法

所有患者均接受同步放化疗，使用6 MV能量的光子射线。根治放疗剂量大体肿瘤靶区（GTV） 60 Gy/33 f/45 d，临床靶区（CTV） 60 Gy/33 f/45 d。影像评价后如有残余可考虑加量2～3次，总量为70～76 Gy。根据GTV、微小病灶的CTV边缘、每日靶区定位误差边缘来制订计划靶区（PTV）、GTV限于MRI、CT上可见的肿瘤。根据鼻咽癌的复发及转移规律，CTV个体化设计，基本范围包括双侧鼻咽、咽旁间隙、翼腭窝、翼内肌、翼外肌的一部分、颅底、后组筛窦及蝶窦下部、鼻腔和上颌窦后1/3以及颈部淋巴结引流区Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ区。化疗方案为顺铂同期化疗，静脉滴注顺铂100 mg/m2，d1、d22、d43。化疗前充分水化，化疗期间给予鼻咽癌患者常规肝胃保护和止吐等对症治疗，同时，骨髓抑制者进行粒细胞刺激因子治疗。

1.3 中药治疗方案

干预组同时服用银黄利咽汤，方用：黄连10 g、苦地丁10 g、地黄30 g、板蓝根10 g、百合15 g、金银花15 g、淡竹叶15 g、紫草10 g、干蛇胆6 g、细辛6 g。服法：日1剂，分2次温服。

对照组服用银黄利咽汤模拟剂，其性状、颜色、气味等与银黄利咽汤相同，但不含任何有效成分。服法：日1剂，分2次温服。

两组疗程均为7周，自放疗时开始服用至放化疗结束。

两组患者在放化疗过程中均给予基础的口腔护理措施，每日晨起、睡前、餐后使用软毛牙刷刷牙;每日饭前、饭后采用无菌生理盐水15～25 mL漱口，每次含漱时间超过3 min，不少于4次/d。进食软质、无骨刺食物，避免损伤口腔黏膜，禁食辛辣刺激食物。如有义齿，进食前后需将义齿脱下用漱口液浸泡20 min，并同时漱口。在出现3度口腔黏膜炎之前使用生理盐水含漱和常规普鲁卡因类药物止痛治疗，其他口腔情况根据医疗常规进行如口腔真菌感染用碳酸氢钠含漱、普鲁卡因类药物止痛等。出现3度口腔黏膜炎后给予药物治疗，合并口腔感染者用抗生素治疗;肿胀明显者短时用激素缓解症状;溃疡明显或出血者用集落刺激因子配置盐水含漱及局部止血治疗;疼痛明显者应用芬太尼透皮贴止痛治疗等;无法进食者，短时用静脉营养进行支持治疗，必要时可考虑管饲。

1.4 观察指标

比较两组鼻咽癌患者口腔黏膜炎的发生情况，口腔黏膜炎的诊断标准参考RTOG分级标准[7]。0级：无变化;1级：充血/轻度疼痛，无需止痛药;2级：片状黏膜炎，患者疼痛感明显，需要止痛药止痛;3级：融合的纤维性黏膜炎，伴有较为强烈的疼痛，需要麻药;4级：出现溃疡、出血、组织坏死。按照OAG评分[6]，共包含8个项目（声音、吞咽、口唇、唾液、口腔黏膜、齿龈、牙齿、舌头），每一项分为3个级别，分别为1、2、3分，最高分24分，评分越高，患者的口腔状况越差。

分别于鼻咽癌患者放化疗前后抽取空腹静脉血，室温静置20 min，然后3000 r/min低速离心10 min，取上清液采用酶联免疫吸附法检测血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量。检测仪器为美国伯腾多功能酶标仪，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用t检验，重复测量的计量资料采用重复测量的方差分析法;等级资料比较采用秩和检验;计数资料采用χ2检验;以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组鼻咽癌患者口腔黏膜炎的发生情况对比

干预组患者口腔黏膜炎的发生程度显著优于对照组（P < 0.05）。见表1。

表1   两组患者口腔黏膜炎的发生情况对比[例（%）]

2.2 两组鼻咽癌患者放化疗过程中OAG评分变化

重复测量方差分析结果显示，两组放化疗前后OAG评分的组间、时间、交互作用差异均有统计学意义（P < 0.05）。进一步两两比较，结果显示，放化疗2周、4周、结束时，两组患者OAG评分均较放化疗前显著升高（P < 0.05），但干预组OAG评分显著低于对照组（P < 0.05）。见表2。

表2   两组患者放化疗过程中的OAG评分变化（分，x±s）

注：与本组放化疗前比较，*P < 0.05;与对照组比较，#P < 0.05。OAG：口腔评估表

2.3 两组鼻咽癌患者放化疗前后各项实验室指标比较

放化疗前，两组血清SOD、MDA、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。放化疗后，两组SOD、IL-6、TNF-α水平均较放疗前降低（P < 0.05），对照组MDA水平较放疗前升高（P < 0.05），干预组放疗前后MDA水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。放化疗后，干预组MDA、IL-6、TNF-α水平低于对照组，SOD高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

表3   两组患者放化疗前后各项实验室指标比较（x±s）

注：与对照组同期比较，*P < 0.05。SOD：超氧化物歧化酶;MDA：丙二醛;IL-6：白细胞介素-6;TNF-α：肿瘤坏死因子-α

3 讨论

鼻咽癌是常见的恶性肿瘤，给予积极的放化疗治疗可以有效控制病情[8]。但放射性口腔黏膜炎是鼻咽癌同步放化疗治疗过程中常见的严重并发症，其发生率高达46.1%～78.1%[9]。轻者可引起口腔黏膜充血、水肿、吞咽不适等症状，严重者可导致口腔黏膜白膜反应，发生溃疡、渗血、口咽疼痛、声音嘶哑和吞咽困难等症状[10]。患者常因吞咽疼痛而影响进食，导致营养物质摄入不足而致营养不良、体质下降，不利于肿瘤病情的控制，严重影响患者的生存质量，甚至影响患者的治疗依从性而导致治疗中断[11]。

越来越多的学者已经认识到放射性口腔黏膜炎的危害，因此在治疗期间加强口腔护理非常重要。通过使用软毛牙刷刷牙、漱口、进食软物等方法预防口腔黏膜炎[12]。但在出现3度口腔黏膜炎后必须使用药物干预，临床常用的药物包括普鲁卡因类止痛药物，合并口腔真菌感染应用碳酸氢钠、抗生素治疗;症状严重者给予激素、集落刺激因子等缓解症状，无法进食者需接受静脉营养支持治疗[13-14]。

近年来中医药在降低放化疗毒副作用方面的作用已得到临床认可。中医学理论认为，放射性口腔黏膜炎属“口疮”“口糜”等范畴，其基本病机为阴虚火旺、热毒炽盛、使津液灼伤、黏膜失养。治则以清热泻火、解毒凉血为法[15-17]。银黄利咽汤方中黄连、苦地丁，清热燥湿、泻火解毒，可改善机体热毒炽盛状态。地黄养阴生津、清热凉血;板蓝根清热解毒、凉血利咽;紫草凉血活血、清热解毒;金银花甘寒清热而不伤胃，芳香透达又可祛邪，既能宣散风热，又善清解血毒;淡竹叶性味甘淡，可清心、利尿、除烦，对于牙龈肿痛、口腔炎症效果较好;干蛇胆清热解毒、祛风除湿;百合养阴润肺、清心安神;细辛祛风散寒、行水开窍。诸药合用，共奏养阴生津、清热凉血之功效[18-19]。

本研究中采用银黄利咽汤者，口腔黏膜炎发生率和口腔黏膜炎的严重程度均显著低于常规治疗者。这一结果提示，银黄利咽汤防治鼻咽癌患者放化疗治疗过程中发生口腔黏膜炎具有显著效果。OAG口腔评估结果也证实，采用银黄利咽汤者在放化疗2周、4周、结束时，OAG评分的增高幅度显著低于常规治疗者。这一结果提示，银黄利咽汤可有效减轻放化疗过程中口腔黏膜的损伤程度。

氧化应激损伤是放化疗治疗过程中发生口腔黏膜炎的重要病理机制。MDA是脂质过氧化反应的产物，SOD是机体抗氧化的重要酶类，当机体发生过氧化损伤时MDA水平上升，SOD水平下降[20-21]。TNF-α是一种炎性反应的起始因子，可刺激促炎介质IL-6的释放[22]。本研究中采用银黄利咽汤者在放化疗后干预组鼻咽癌患者血清SOD水平高于对照组，MDA、IL-6、TNF-α水平低于对照组。这一结果提示，银黄利咽汤有利于减轻放化疗对患者免疫功能的损害、减轻对抗氧化指标的损害。

综上所述，银黄利咽汤防治鼻咽癌患者放化疗治疗过程中发生口腔黏膜炎具有显著效果，有利于减轻放化疗引起的炎性反应程度，提高抗氧化指标的水平。

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（收稿日期：2018-11-27  本文编辑：张瑜杰）