潘智林，熊冬生，李嘉慧，周 静，吴 凯，3，4，5，6*

（1.华南理工大学材料科学与工程学院生物医学工程系，广州 510006；2.广东省精神疾病转化医学工程技术研究中心，广州 510370；3.广州市惠爱医院，广州医科大学附属脑科医院，广州 510370；4.广东省老年痴呆诊断与康复工程技术研究中心，广州 510500；5.国家医疗保健器具工程技术研究中心，广州 510500；6.日本东北大学加龄医学研究所机能画像医学研究室，日本仙台 980-8575）

0 引言

精神分裂症是一种病因未明、临床分型多的重性精神疾病，具有高复发率、高致残率和高发于青壮年等特点，阳性症状、阴性症状和认知功能损伤是该病的三大核心症状群。其中，阳性症状主要表现为幻觉、妄想、怪异行为、不恰当情感等，阴性症状主要表现为情感迟钝、意志减退、社交退缩、快感缺失、语言贫乏等，而认知功能损伤主要表现为工作学习记忆力下降、执行功能障碍、注意力下降、言语障碍等[1-3]。

脑电图（electroencephalogram，EEG）反映的是皮质及皮质下神经元群突触后电位的总和[4]。与MRI相比，EEG的时间分辨力更高，可达毫秒级别，但空间分辨力却低于MRI[5]。此外，EEG还具有价格低、无辐射、环境要求易满足，无需将被试者限制于狭小的空间中，从而避免被试者产生幽闭恐惧症的优点。

早在1939年EEG就被用于精神分裂症的研究[6]。但早期依赖于人工分析的EEG研究缺乏客观性，且EEG的个体差异性大，精神分裂症患者是否存在EEG的改变存在争议。现在，随着分析方法的改进以及对脑电生理学的深入研究，EEG已经成为精神分裂症研究的主要工具之一。

本文将对EEG与大脑认知功能和精神分裂症患者的EEG研究进行综述，分析目前精神分裂症患者EEG研究存在的不足，并针对这些不足提出展望。

1 EEG与大脑认知功能

不同部位、不同频率成分的EEG振荡可以反映不同的认知功能，EEG振荡的相位、波形、不同部位以及不同频率间的互信息都蕴含着诸多信息。脑电信号分析流程如图1所示。

图1 脑电信号分析流程

θ振荡（4~8 Hz）起源于海马中的边缘结构，与个体的行为监控、认知控制、工作记忆及情景记忆、强化学习和时序学习等有关[7-11]。Moreau等[11]在身体部位视觉刺激实验中指出，枕-颞区域的θ振荡参与身体部位的视觉感知过程。李松等[12]通过字母工作记忆任务发现，随着记忆负荷的增大，前额叶皮质θ振荡的能量相对于顶枕叶明显上升，这表明在工作记忆中θ振荡发挥了重要的作用，且相对于顶枕叶，前额叶的活跃程度更高。

α振荡（8~13 Hz）与感知、认知等过程相关。人类的α振荡遍布整个脑皮质，但不同脑区皮质产生α振荡的机制可能不同，具有不同的生理意义[13-14]。Sin等[14]在刺激匹配任务和睁闭眼任务中发现，与失活阶段相比，激活阶段枕叶α振荡的同步范围减小，额叶α振荡的同步范围增大，这表明额叶和枕叶α振荡的发生机制可能不同，并且有着不同的生理意义。此外，α振荡的幅值可以反映相应脑区的功能抑制情况，大幅值α振荡与低认知状态相关，即相应执行认知功能的脑区被抑制[14]。

β振荡（13~30 Hz）主要出现在感觉运动皮层，偶极子源定位表明β振荡的源位于初级运动区的中央沟前壁，与注意力、感知、认知等相关[15-16]。而枕叶、顶叶和前额叶β振荡能量的增加与短期记忆有关[17]。

γ振荡（30~60 Hz）起源于丘脑底苍白球反馈环[18]，是整合大脑信息的一种机制，反映了包括感官加工、注意力、记忆和运动控制在内的许多功能域的局部计算，与认知功能紧密相关。精神分裂症患者EEG表现为较少的γ振荡，可能与精神分裂症中大脑区域的异常功能连接有关[19]。此外，有研究指出顶枕叶皮层头皮脑电γ振荡功率（30 Hz以上）的短暂增加可能与任务相关的眼球运动有关[19]。

此外，神经活动中的时相关系也是大脑脑区之间信息整合和协调的主要机制[20]。大脑正常运作，神经元活动在时间和空间上就会有一定的协调性，当处于不同的任务状态下时，会激活不同的脑区，神经元的相互关联就会有所不同，从而产生不同的空间相位特征。

精神分裂症患者存在多种认知功能损伤，反映在认知负载下的EEG为对不同频带振荡的异常调节，以及不同脑区间脑电信号的空间相位关系失常，进一步表现为异常的脑网络连接。

2 精神分裂症患者EEG研究

近年来，精神分裂症患者EEG研究主要集中在认知负载状态下的EEG分析，研究各种认知任务中EEG的功率、同步性、相干性以及脑网络连接等，主要分析方法有时频方法、脑网络、微状态等。

2.1 时频分析

精神分裂症患者EEG表现为额叶、顶叶和颞叶的α、β振荡调制能力减弱，额顶叶注意网络的γ振荡能量显著降低。此外，精神分裂症患者EEG还存在病理性的δ振荡（1~4 Hz）或θ振荡增加。总体而言，精神分裂症患者EEG低频振荡强于健康对照，而高频振荡则弱于健康对照。

Ludwig等[21]在工作记忆任务中发现，相比健康对照，精神分裂症患者EEG表现出较弱的前额叶β功率调制。另外，Csukly等[22]发现低频β振荡（12~16 Hz）与情绪加工有关，消极图片刺激下，精神分裂症患者EEG右侧顶枕叶和颞叶中检测到的β振荡事件相关去同步显著弱于健康对照，结合阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS），发现β振荡事件相关去同步降低的患者在心理社会功能方面表现出更显著的阴性症状。此外，Erickson等[23]还发现，与健康对照相比，精神分裂症患者EEG在视觉工作记忆延迟期间显著降低了α和β振荡的抑制。这说明α和β振荡与精神分裂症患者的认知功能损伤有关，尤其是与工作记忆相关。另外，β振荡还与精神分裂症的阴性症状相关。

精神分裂症患者γ振荡的能量显著降低。Brennan等[24]发现，首发精神分裂症患者EEG中γ振荡同步性异常不是特定于感知或低阶认知处理，还与高阶认知功能相关，并且额顶叶注意网络在注意力处理期间未能充分参与γ振荡的同步连接。Sun等[18]指出，精神分裂症患者EEG的听觉稳态响应40 Hz γ振荡的能量显著低于健康对照，锁相因子和试验间相位相干性指数也均低于健康对照。其中，γ振荡能量的异常与γ-氨基丁酸能中间神经元的缺陷相关，精神分裂症患者的γ-氨基丁酸能中间神经元的突触数量减少，γ-氨基丁酸能中间神经元对神经递质的分泌和重吸收功能明显减弱，因此，γ振荡的异常被认为是精神分裂症患者脑神经网络功能连接缺陷的结果。而这也反映出γ振荡很可能是精神分裂症早期的电生理学标记物。

此外，Endres等[25]在回顾性研究中指出，有7%的精神分裂症患者EEG存在病理性、间歇性δ振荡或θ振荡增加，相比之下，只有1%的健康对照出现此类病理性EEG。单侧逻辑回归分析揭示，此类病理性EEG与精神分裂症的诊断存在关联。

2.2 脑网络研究

精神分裂症患者EEG在认知任务中，对额叶、中央脑区、枕叶、顶叶的α、θ和γ振荡的调制能力减弱，在脑网络中反映为对聚类系数和小世界调制能力的减弱，可能的原因是精神分裂症患者在认知任务中脑网络的调节受损。

孙丽婷等[26]用锁相值构建脑网络，在工作记忆任务中，精神分裂症患者EEG右侧额叶和枕叶电极间α、θ振荡相关性均低于健康对照，而顶叶电极间γ振荡的相关性高于健康对照。Krukow等[27]用相位滞后指数（phase lag index，PLI）构建脑网络，发现首发精神分裂症患者中央脑区θ振荡的PLI值显著增强，而前额叶低频α振荡（8~10 Hz）的PLI显著减弱。静息态弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究指出[28-31]，精神分裂症患者前额叶皮质失连接与认知减缓相关。另外，中央脑区感觉运动皮质的整合受损与精神分裂症患者的认知控制相关[31]。这说明前额叶低频α振荡和感觉运动皮质θ振荡的异常功能连接与精神分裂症患者认知功能损伤紧密相关。

另外，Gomez-Pilar等[32]发现，精神分裂症患者EEG在听觉刺激前有较大的特征聚类系数和小世界属性，而在刺激响应阶段，聚类系数较低，特征路径变长。与健康对照相比，精神分裂症患者表现出较弱的聚类系数和小世界属性调制能力，这与工作记忆直接相关，和患者的刺激响应潜伏期呈负相关。此后，Gomez-Pilar等[33]还用基于相位的耦合方法构建θ振荡脑网络，精神分裂症患者和健康对照的EEG在听觉刺激前到刺激响应阶段，脑网络边的权重值均增加，但精神分裂症患者的增加显著小于健康对照。这表明在认知负载下，精神分裂症患者EEG θ振荡脑网络的调节受损，且θ振荡脑网络的调节与认知功能密切相关。

2.3 微状态研究

有研究[34-35]指出，在静息状态下，精神分裂症和22q11.2缺失综合征患者EEG具有相似的微状态时间动力学特征。与健康对照相比，精神分裂症和22q11.2缺失综合征患者EEG均表现为C类微状态增加、D类微状态减少以及B类微状态向C类微状态转换增加，进一步指出22q11.2的缺失是精神分裂症重要的风险因子之一，微状态时间动力学（特别是C类微状态）的改变是精神分裂症重要的电生理学标志物之一。

2.4 其他分析方法

失匹配负波（mismatch negativity，MMN）是一种由听觉刺激引起的EEG成分，在精神分裂症患者中减少。Taylor等[36]以MMN为分类特征，用支持向量机对精神分裂症患者和健康对照进行分类，准确率达80.48%。另外，Larsen等[37]发现，22q11.2缺失综合征患者在额中央区的MMN有更负的N1成分，但MMN反应没有显著差异，且初级听觉皮层内以及右侧额下回和右侧颞上回之间的有效连接减少。这说明与精神分裂症患者相比，22qq11.2缺失综合征患者MMN的神经机制相对完善。此外，Roach等[38]指出，与健康对照相比，精神分裂症患者EEG中40 Hz γ振荡听觉稳态响应的相位角有明显延迟，利用相位角特征进行分类，精确率达85%。

2.5 研究总结

在精神分裂症患者中，额、颞、顶、枕多个脑区均出现EEG异常，反映为对额叶、枕叶低频振荡和顶叶高频振荡的异常调制。其中，病理性增加的θ振荡与精神分裂症的诊断存在相关性，且精神分裂症患者EEG θ振荡脑网络的参数调节受损，表明自发θ振荡的调制机制可能是精神分裂症重要的病理学机制之一。

22q11.2缺失综合征是精神分裂重要的风险因子。脑连接研究指出，精神分裂症和22q11.2缺失综合征患者EEG在额、颞叶的连接异常，特别是初级听觉皮层内的连接异常，表现为异常的MMN[38]。另外，精神分裂症和22q11.2缺失综合征具有相似的微状态时间动力学，这指出精神分裂症在微状态时间动力学和额、颞叶连接的异常与22q11.2可能有内在的联系。而听觉诱发电位（特别是MMN和γ振荡）和C类微状态动力学的改变是精神分裂症重要的电生理学标记物。

3 精神分裂症EEG研究存在的不足

首先，EEG本身具有复杂性，无法反映大脑深部的电活动，无法反映对少量乃至单个神经元的电活动，个体差异性大，又受认知行为和思维状态的影响[4]。另外，EEG的空间分辨力较低，无法精确定位，诸多认知行为的神经机制尚未明确。其次，精神分裂症的病因尚未明确，且分型多，临床症状多，患者之间的差异性大。再次，众多研究中所纳入的患者多数为用药的慢性患者，未用药的也仅限于首发患者。最后，不同抗精神病药对EEG有不同的影响，目前的研究中还未能有效排除药物对EEG的影响。

4 展望

精神分裂症患者的EEG存在诸多异常，且这些异常与多种认知功能损伤相关，单从EEG上并不能为精神分裂症病理学机制的探索提供完整的思路。未来在联合EEG、MRI以及神经生化等多方位研究的同时，还应深入更小范围神经电活动和脑电源分析，探讨与认知功能损伤相关的脑深部结构，以为精神分裂症的病理学机制的认识提供新的思路。此外，还需要深入研究抗精神病药物的药理学机制以及药物对EEG的影响。另外，研究应该更多地纳入首发精神分裂症患者和患者的亲属，这对精神分裂症早期电生理学标记物以及精神分裂症的早期诊断有重要意义。