文雪

【摘 要】在過去的几十年中，在治疗几种类型的癌症如肺癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌，已经取得了显著进展。然而，在最初的治疗过程中，肿瘤甚至出现对化疗药物治疗的抵抗性。这种现象称为化学抗性，结果导致了大多数癌症患者的死亡。一些研究发现，对化疗药物难以治疗的癌症患者，其分子伴侣GRP78/结合蛋白，BiP（BiP）在RNA和蛋白质表达水平显著上调。此外，GRP78/BiP在恶性肿瘤细胞中重新定位到细胞膜，而在良性细胞中没有出现这种现象。本文主要回顾了GRP78/BiP在癌细胞化学抗性发展过程中的作用以及潜在的作用机制。

【关键词】GRP78;Bip;癌症;化疗抗性

中图分类号： R730.5 文献标识码： A文章编号： 2095-2457（2019）22-0210-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.22.097

当化学治疗药物在肿瘤治疗过程中变得难以治疗时，通常会发现参与应激调节途径的蛋白质被上调。这些蛋白质其中之一就是葡萄糖调节蛋白78-kDa GRP78（也称为结合蛋白，BiP）。GRP78/BiP是Hsp70伴侣蛋白家族的成员，主要定位于内质网（ER）。GRP78的特征在于其在ER中的双重作用：一方面，它作为常驻伴侣调节蛋白质折叠和防止聚集起作用;另一方面，它通过与ER跨膜蛋白激活转录因子6（ATF6），肌醇需要蛋白1（IRE1）和PKR样内质网激酶（PERK）的结合来调节，称为未折叠蛋白反应（UPR）途径[1]。未折叠肽的累积使GRP78远离这三种“应激传感器”，从而诱导其活化。一旦激活，UPR可分为两个阶段：早期（促存活期）和晚期（促凋亡UPR）[2]。有趣的是，经常观察到UPR上游或下游的基因在几种类型的癌症中上调，表明该途径的慢性激活导致肿瘤的生长优势。考虑到GRP78在化学抗性发展中ER内外发挥的作用，因此，迫切寻找抑制其促存活作用的化合物是至关重要的。

ER作为细胞器是蛋白质在输出到细胞质、细胞膜或细胞外基质之前被折叠和/或修饰的场所。当处于应激情况，例如细胞暴露于化学物质，缺乏营养物质或缺氧诱导蛋白质聚集，以及ER中的错误折叠。GRP78/BiP作为ER驻留分子伴侣，一方面具有调节蛋白质折叠的双重功能，另一方面具有激活急性应激条件下的UPR的双重功能[3]。在正常条件下，GRP78结合并抑制三种不同的跨膜蛋白，也称为应激传感器：激酶PERK，激酶/内切核酸酶IRE1和转录因子ATF6。当ER中未折叠蛋白质积累时，GRP78从这些应激传感器滴定，导致其活化。在剪接转录因子X-盒结合蛋白1的mRNA之前，跨膜激酶/内切核酸酶IRE1在同二聚化和自磷酸化步骤后被激活（Xbp1）[4]。Xbp1的剪接形式诱导编码蛋白质的特定基因子集的转录，所述蛋白质在ER介导的肽折叠中起作用。类似地，其GRP78中的转录因子ATF6从易位转移到高尔基体中，在那里它被切割和激活[8]。活化的ATF6可诱导分子伴侣GRP78和GRP94以及Xbp1的转录，表明UPR的这两个臂之间的串扰[5]。跨膜激酶PERK同源二聚体化，进行自身磷酸化并抑制真核起始因子2（eIF2a）的α亚基。结果，阻断了新的蛋白质合成，阻止了新的多肽在ER腔中累积。然而，延长的eIF2a磷酸化导致转录因子ATF4的活化，ATF4是含有基本拉链的蛋白质的cAMP反应性元件结合蛋白（CREB）家族的成员[6]。ATF4诱导转录因子CHOP/GADD134，其反过来诱导促凋亡蛋白Bax和Bim并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2。基于激活时间，UPR对细胞命运具有相反的作用：在早期阶段，它通过激活ATF6和IRE1分支诱导细胞存活并增加ER内的重折叠活性，在稍后的时间点通过激活诱导细胞死亡。

免疫组织化学染色以及对患者材料的全基因组分析表明，GRP78在几种对化学疗法治疗无效的肿瘤中过表达，如神经胶质瘤，白血病，前列腺和乳腺癌。GRP78水平的增加，似乎是癌细胞抗化疗的关键特征，长期上调UPR而不诱导细胞凋亡。可观察到GRP78定位于恶性但非良性细胞的细胞膜，表明该蛋白的ER外功能对其促存活动至关重要。

由于UPR经常在难治性肿瘤中上调，并且GRP78在其活化中起关键作用，因此，预期具有较高GRP78水平的癌症对化学治疗的反应较弱。基于这一观察结果，GRP78一方面可以成为预测患者对治疗反应的良好性与否的候选生物标志物，另一方面也是克服获得性抗性的良好靶标。

【参考文献】

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[3]Ma，Y.，and Hendershot，L.M.（2004）.The role of the unfolded protein response in tumour development：friend or foe？ Nat.Rev.Cancer 4，966-977.

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[5]Yoshida，H.，Matsui，T.，Yamamoto，A.，et al.（2001）.XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor.Cell 107，881-891.

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