赵 帆，林 昕，何 訸，张 玫

(四川大学华西医院实验医学科，成都 610041)

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为肠促胰岛素的概念广为人知，目前已成为一类新型的糖尿病治疗药物[1-2]。GLP-1由胰高血糖素原基因表达，肠黏膜L细胞、胰岛α细胞及神经元均有该基因存在。胰岛α细胞中胰高血糖素原基因表达的主要产物是胰高血糖素(glucagon)，而肠道L细胞和神经元中胰高血糖素原基因的表达产物是GLP-1[3-4]。已批准临床使用的GLP-1类似物包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，多个研究发现该类药具有降低糖化血红蛋白(HbA1c)，控制血糖的作用，并且在与其他口服降糖药物(OAD)联用时具有减轻体质量的作用[5-9]。GLP-1类似物的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用能在餐后显著促进胰岛素分泌，并减缓胃排空[10]。因此该类降糖药可大大降低低血糖发生风险，在患者饮食控制不严格时，这种效果更佳显著。

目前可检索到一些关于GLP-1类似物与胰岛素疗效评价的Meta分析，但或局限于疗效的对比，结局指标仅采用了HbA1c而没有评价两种治疗方案的安全性；或仅比较GLP-1+ OAD和胰岛素+OAD两个组别，且这些类似研究所纳入的研究多为2000-2009年，研究中所用的GLP-1类似物以艾塞那肽为主。在2009年新一代GLP-1类似物利拉鲁肽完成了Ⅲ期临床试验[11]，随后有大量关于利拉鲁肽治疗2型糖尿病的随机对照试验在全球范围内发表。本研究分析了2009年以后发表的研究，重点关注GLP-1类似物的体质量控制情况及不良反应的发生率，同时还考虑了纳入研究的证据级别。

1 资料与方法

1.1纳入标准与排除标准

1.1.1纳入标准 GLP-1类似物治疗2型糖尿病的随机对照试验(发表日期2009年1月至2017年4月)。纳入文献必须对于GLP-1类似物的体质量控制效果及低血糖风险有所报道。

1.1.2排除标准 成年2型糖尿病患者，除外患有严重呼吸系统疾病、肝脏、肾脏疾病、恶性肿瘤及其他急性并发症的患者，性别不限，病程不限。

1.1.3干预措施 GLP-1类似物组：GLP-1类似物(艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽)与另一种口服降糖药(磺脲类促泌剂、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类)或胰岛素联用(GLP-1+OAD或GLP-1+胰岛素+OAD)。胰岛素组：体外注射胰岛素与另一种或多种口服降糖药(口服降糖药方案与GLP-1组相同)联用(胰岛素+OAD)。安慰剂组：安慰剂与口服降糖药或胰岛素联用(安慰剂+ OAD或安慰剂+胰岛素+OAD)。

1.1.4疗程 大于16周。

1.1.5结局指标 HbA1c、低血糖发生率、体质量减轻、空腹血糖(FPG)控制水平。

1.2文献检索策略 电子检索PubMed、Embase等英文数据库，检索词：glucagon like peptide-1、liraglutide、exenatide、type 2 diabetes、insulin glargine、randomized controlled trials。检索知网、万方、维普等中文数据库，检索词：GLP-1类似物、胰高血糖素样肽-1、艾塞那肽、利拉鲁肽、肠促胰岛素、2型糖尿病、胰岛素、随机对照试验。检索文献无语言限制。

1.3文献质量评估方法

1.3.1文献评价方法 通过阅读题目、摘要确定该文献是否为对比GLP-1类似物与胰岛素或其他类似药物治疗2型糖尿病的随机对照试验。若是，则阅读全文，评价文献是否适合纳入此次Meta分析，对于质量较差，结果无法分析的文献予以排除。

1.3.2文献质量评价 采用Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法。评价方法的条目包括：(1)随机分配方案的产生(random sequence generation)；(2)分配隐蔽(allocation concealment)；(3)对患者和医生实施盲法(blinding of participants and personnel)；(4)对结果评价实施盲法(blinding of outcome assessment)；(5)不完整的结果数据(incomplete outcome data)；(6)选择性结果报告(selective reporting)；(7)其他偏倚(other bias)。主要从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚5个方面评价纳入研究的质量。

1.3.3材料分析方法 对于结局指标之中的计量资料(连续变量)如HbA1c、体质量变化值、FPG及餐后血糖水平，采用加权均数差WMD和95%CI描述效应量；对计数资料(二分类变量)如低血糖风险发生率用比值比(OR)描述效应量。对于临床异质性较低的研究(统计学异质性P>0.1，I2<50%)采用固定效应模型进行分析，对于具有较明显异质性的研究(P<0.1，I2>50%)则采用随机效应模型进行分析，必要时采用亚组分析异质性来源。最终比较随机效应模型和固定效应模型的合并结果，并进行敏感性分析，分析检测结果的敏感性。数据统计工作由Revman5.3软件完成，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1材料收集情况 通过电子检索共计得到相关文献224篇，排除非RCT研究剩余文献111篇。通过阅读标题及摘要后初步选出关于GLP-1类似物治疗2型糖尿病的相关研究22篇。阅读全文后，13篇文献纳入Meta分析[11-23]。排除原因：2篇文献为重复研究，2篇文献无法获取准确数据，2篇文献研究周期为12周不满足纳入标准，3篇文献结局指标未纳入体质量或低血糖发生率。

表1 纳入文献特征

2.2纳入文献一般特征 13篇纳入研究中包括12篇英文文献，1篇中文文献。其中对比了GLP-1与安慰剂的研究8篇，对比了GLP-1与胰岛素的研究7篇。最短研究周期16周，最长156周。所有研究均为随机对照试验，具有明确的纳入排除标准，系统的评价方法。共包含5 014例受试者，分别来自欧洲、北美洲、亚洲等不同地区的不同人种(表1)。

2.3纳入研究质量评估 根据Revman5.3提供的质量评估方法，从随机分配方案的产生、分配隐藏、对患者和医生实施盲法、对结果评价实施盲法、不完整的结果数据、选择性结果报告、其他偏倚方面评估文献质量(图1)。

图1 纳入文献质量评价图

2.3.1随机分配方案 评估选择性偏倚。13项研究中均描述了各自的随机分组方法及随机数的产生方法，因此纳入的13项研究在该项均为低风险，产生选择性偏倚风险较小。

2.3.2分配隐藏 评估选择性偏倚。纳入的13项中，除了2项研究[19,23]没有明确提出采用分配隐藏减少选择性偏倚产生风险，其余11项研究均采用了分配隐藏，选择性偏倚风险低。

2.3.3盲法 评估实施偏倚和测量偏倚。在13项中，仅2项研究[14,16]实现了双盲，产生实施偏倚及测量偏倚的风险较低。其余有2项研究对受试者使用了盲法，没明确描述对结果评价实施的盲法[13,23]；3项研究[12,19,21]未明确提出采用盲法的方法及对象；6项研究[11,15,17,18-20,22]未采用盲法。考虑可能原因是GLP-1类似物与胰岛素的给药方式具有较大差异，容易被受试者、执行者察觉干预措施的种类，因此盲法难于在此类研究中实施，造成实施偏倚及测量偏倚风险升高。

2.3.4选择性结果报告及不完整的结果数据 评估报告偏倚及损耗性偏倚。13项研究均有完整的数据结果。13项随机对照试验的失访率均小于15%，具有低、中度损耗性偏倚发生风险。5项研究[11,15,17-18,23]明确提出了未发生选择性结果报告，其余研究均未提及，具有中度报告偏倚风险。

2.4疗效评价

2.4.1FPG 在共计7项对比GLP-1类似物与胰岛素的研究中，除了DE WIT等[13]的研究而外，其余6项[11,15,17,18,19,21]均包含结局指标FPG，共计3 066例，其中GLP-1类似物组1 664例，胰岛素组1 402例。纳入研究统计学异质性高(P<0.01，I2=89%)，采用随机效应模型进行分析。将6项[11,15,17,18,19,21]研究按疗程分为2个亚组(大于或等于52周、小于52周)。与GLP-1类似物相比，胰岛素在FPG控制方面的疗效更优[WMD=0.68,95%CI(0.07，1.30)，P<0.01]，见图2。

2.4.2HbA1c 7项[11,13,15,17-19,21]随机对照试验对比了GLP-1类似物与胰岛素对HbA1c控制的效果，GLP-1类似物组1 688例，胰岛素组1 420例。纳入研究异质性高(P=0.004，I2=68%)，按疗程长短分为两个亚组(大于52周、小于或等于52周)分析。进行亚组分析后，I2=68%，应用随机效应模型。结果显示：两组药物在降低2型糖尿病患者HbA1c的疗效上差异无统计学意义[WMD=-0.08,95%CI(-0.23，0.08)，P=0.35]，见图3。8项随机对照试验对比了GLP-1类似物与安慰剂降低2型糖尿病患者HbA1c的疗效。GLP-1类似物组1 878例，安慰剂组1 248例。纳入研究统计学异质性高(P<0.001，I2=89%)，按疗程分为2个亚组(大于或等于52周、小于52周)，结果显示GLP-1类似物与安慰剂相比在降低2型糖尿病患者HbA1c的疗效上差异有统计学意义[WMD=-0.88,95%CI(-1.30，-0.88)，P<0.01]，见图4。

2.4.3体质量 GLP-1类似物与胰岛素比较，有7项[11,13,15,17-19,21]随机对照试验的结局指标中包含了体质量的对比，GLP-1类似物组1 688例，胰岛素组1 420例。纳入研究统计学异质性高(P<0.001，I2=94%)，使用随机效应模型并进行亚组分析。在两个疗程中(大于或等于52周和小于52周)按用药物种类分为3个亚组(albiglutide,liraglutide,exenatide)。分析结果表明：GLP-1类似物控制体质量效果优于胰岛素[WMD=-3.89,95%CI(-5.18，-2.60)]，见图5。GLP-1类似物与安慰剂比较，有5项研究[11,14,17,20,23]给出了在疗程结束时患者体质量变化的数据。 GLP-1类似物组1 456例，安慰剂组927例。纳入研究统计学异质性高(P=0.009，I2=71%)，采用随机效应模型进行分析。与安慰剂组相比GLP-1类似物显著降低体质量[WMD=-2.45,95%CI(-3.24，-1.66)]，见图6。

图2 FPG GLP-1类似物与胰岛素比较

图3 HbA1c GLP-1类似物与胰岛素比较

图4 HbA1c GLP-1与安慰剂比较

图5 体质量控制GLP-1类似物与胰岛素比较

图6 体质量控制GLP-1类似物与安慰剂比较

2.5安全性评价

2.5.1低血糖 7项[11,13,15,17-19,21]对比GLP-1类似物与胰岛素的随机对照试验研究均有提及两种治疗方案的低血糖发生风险，共计3 108例，其中GLP-1类似物组1 688例，胰岛素组1 420例。4项[13,15,18-19]研究使用了低血糖发生率描述低血糖发生风险，即在所有受试者中，发生过低血糖事件的人数；3项[11,17,21]研究使用per 100 patient-years of exposure(PYE)来描述低血糖发生风险，即每100个受试者，在1年时间里发生低血糖的次数。各个研究评判低血糖风险的标准不一致，并且采用的结局指标(PYE或低血糖发生率)不同，该数据无法进行Meta分析。在3项[11,17,21]研究中，GLP-1类似物组均具有更低的PYE(表2)。另外4项[13,15,18-19]以发生率作为判断指标的研究中，除了ROSENSTOCK等[18]认为GLP-1类似物与胰岛素治疗发生低血糖事件的风险相当，其余研究中GLP-1类似物治疗2型糖尿病发生低血糖事件的风险均低于胰岛素治疗。在HbA1c控制效果相当的情况下，GLP-1类似物引起低血糖的风险比胰岛素更低，安全性更高。

表2 GLP-1类似物组与胰岛素组低血糖发生率(PYE)

2.5.2其他不良反应 纳入的13项研究均报道了除低血糖外其他用药不良反应的发生。各个研究判断不良反应发生的标准不同，描述方法也不同(PYE、发生患者占比、发生例数)因此该项数据无法进行Meta分析。将各研究中的不良反应换算成发生率(发生不良反应人数/受试者总人数)见表3，由于其中一项[13]研究只给出了发生不良反应的例数，因此无法换算。多个研究表明，GLP-1类似物组的不良反应发生风险高于安慰剂组，和胰岛素组相当，GLP-1类似物组的最常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。使用GLP-1类似物发生严重不良反应的风险与使用胰岛素和安慰剂相当。

表3 GLP-1类似物组与胰岛素组不良反应发生率(%)

2.6敏感性分析 每次去除一个RCT后，重新计算统计结果，在对比GLP-1类似物与胰岛素在HbA1c控制方面疗效的分析中，去除一项研究[17]后显示具有统计学意义(显示GLP-1类似物疗效优于胰岛素)，去除其他研究均不影响结果。在其余的统计分析中，去除任一研究均不影响最后的统计结果。所有分析中，采用固定效应模型或随机效应模型的分析结果一致，该Meta分析结果稳定。

2.7发表性偏倚分析 GLP-1与安慰剂在HbA1c控制方面的漏斗图显示：结果分列中线两侧，基本呈漏斗状分布，直观上判断未发生发表偏倚(图7)。其余的研究(对比GLP-1与胰岛素的HbA1c控制效果的Meta分析、对比GLP-1类似物与胰岛素导致患者体质量变化的Meta分析)纳入研究较少，无法进行发表偏倚分析。

图7 GLP-1类似物与安慰剂在HbA1c控制方面的漏斗图

3 讨 论

本研究纳入的文献包括12篇英文文献，1篇中文文献，从HbA1c、空腹血糖、体质量变化3方面评价疗效，分为GLP-1类似物组、安慰剂组和胰岛素组。GLP-1类似物与胰岛素在控制HbA1c方面疗效相当。与安慰剂相比，GLP-1类似物能够使患者的HbA1c产生更大幅度的下降，可以认为，在降低HbA1c方面，GLP-1类似物具有确切疗效。在FPG控制方面，胰岛素组患者的FPG有更大幅度的下降。这可以用GLP-1的生理特性来解释，由于GLP-1具有葡萄糖依赖的胰岛素促泌作用，即在血糖高时，GLP-1的促胰岛素分泌作用更加明显，而在空腹状态下，GLP-1的降血糖作用减弱。体质量控制方面进一步证实了GLP-1类似物具有控制体质量这一优势。无论与安慰剂还是胰岛素相比，GLP-1的确能帮助患者在治疗期间更好地控制体质量。众所周知，胰岛素治疗会导致患者体质量的增加，有研究发现GLP-1类似物可使患者体质量发生连续的明显地下降[24]，该Meta分析结果支持这一结论。总体来说，GLP-1类似物与胰岛素相比，在长期控制血糖方面具有相当的疗效，而且能够帮助患者控制体质量，并具有更低的低血糖发生风险。

在对比GLP-1类似物与胰岛素的低血糖发生率的研究中，7项研究采用了不同的统计方法，并且对于低血糖事件的发生具有不同的评判标准，因此无法进行Meta分析。但是7篇研究全都得出了一个统一的结论：GLP-1类似物组的低血糖风险低于胰岛素组。可以认为在发生低血糖事件方面，GLP-1类似物更加安全。对于除低血糖而外的其他不良反应，GLP-1类似物的不良反应发生风险高于安慰剂，和胰岛素相当，GLP-1类似物的最常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。使用GLP-1类似物发生严重不良反应的风险与使用胰岛素和安慰剂相当。部分研究提到，2型糖尿病患者联用GLP-1类似物与胰岛素后(GLP-1+胰岛素+OAD)，在疗程结束时，患者每日胰岛素用量较前均有不同程度的下降，这使得GLP-1与胰岛素联用在今后的糖尿病长期治疗中变得越发普遍。低血糖风险和体质量增加是胰岛素最主要的2项不良反应，与GLP-1联用这两项不良反应可能得到更好地控制[15-19]。

本研究主要存在以下不足：(1)纳入文献的质量有差异，并非所有随机对照试验均采取了盲法，这与GLP-1类似物与胰岛素的给药方式有关，而这一点使得纳入文献的质量有所下降。(2)各个试验之间的异质性较高，而且无法通过常规的亚组分析(按疗程分、按剂型分)来排除这种异质性带来的干扰，部分原因可能在于各个研究之间基线水平的差异(如口服降糖药和GLP-1类似物的使用需要建立在一定残留的胰岛功能之上，脱离患者病程来比较药效会有偏颇，可能会对结果造成一定的影响)，但是由于类似研究数量有限，如果在纳入标准中对基线水平作出要求，则会导致纳入研究数量不足，所以本研究未对纳入研究的基线水平作限定。纳入的研究中，大多未进行严格意义上的意向性分析，尽管所有研究的失访率均小于15%，但是通过仔细阅读文献可以发现，患者失访的原因多是由于血糖控制效果不理想而退出试验，所以这可能导致高估了GLP-1类似物控制血糖的疗效。本研究未对GLP-1类似物及胰岛素的剂型做区分，纳入的13项研究包括了艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽3种GLP-1类似物，具有多种给药方式。有研究表明，不同种类的GLP-1类似物在控制HbA1c、FPG及体质量的疗效上具有差异，因此这一点也可能对分析结果产生影响。

该Meta分析比较了GLP-1类似物与胰岛素、安慰剂治疗2型糖尿病的有效性和安全性。研究发现GLP-1类似物是一种理想的2型糖尿病治疗药物，在降血糖方面与胰岛素疗效相当，并且给药方式更加人性化，患者依从性更高，生活质量更高。但在安全性方面需要更多前瞻性临床试验及统计学证据证明其优势。