刘晓超 何创业

流行病学调查显示，肝硬化失代偿期会出现不同程度的肾功能损害，基于外周动脉血管扩张过度、全身反应综合征、腹腔内高压等诱因下可能会进展为肝肾综合征，3个月内病死率高达80%～100%[1]。目前，该病尚缺乏特异性治疗方法，大多仅能部分改善肾功能，不良反应发生率较高，远期疗效并不理想。近几年，有报道称白蛋白联合血管收缩药(如去甲肾上腺素、特利加压素等)治疗该病疗效显著，经收缩内脏血管，促使循环血容量增加，抑制RAAS、SNS，调整患者血流动力学，引起肾脏血流灌注及肾小球滤过率增加，改善患者肾功能[2]。其中，去甲肾上腺素治疗该病疗效虽确切，但会诱发心律失常、心肌梗死、外周组织缺血等缺血性并发症；而特利加压素属长效血管加压素之一，在该病治疗方面效果明显，但目前鲜有关于不同剂量特利加压素治疗该病的报道。本研究纳入84例失代偿期肝硬化合并肝肾综合征患者，开展前瞻性研究，旨在深入探讨特利加压素治疗该病的量效关系。

资料与方法

一、一般资料

纳入2016年10月至2018年10月于我院收治的84例失代偿期肝硬化合并肝肾综合征患者为研究对象，开展前瞻性研究，获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合《肝硬化中西医结合诊疗共识》[3]中肝硬化诊断标准，临床经查体及实验室检查、影像学检查等证实为肝硬化失代偿期合并肝肾综合征，肝硬化合并腹水；血肌酐(Creatinine，Cr)大于133 μmol/L(1.5 mg/dL)，暂停利尿剂并接受白蛋白治疗>48 h者Cr水平仍大于133 μmol/L；未发生休克；近期未接受肾毒性药物治疗；影像学检查提示肾脏伴实质性病变；②合并Ⅰ型肝肾综合征；③年龄>18岁，首次发病者；④获患者知情同意。排除标准：①伴严重心脑血管及神经、循环、泌尿、呼吸系统疾病；②入组前1周内接受过肾毒性药物或利尿剂治疗者；③恶性肿瘤术后者；④甲状腺功能减低、尿潴留、急性出血、原发性肾病；⑤妊娠期或哺乳期妇女。按特利加压素不同剂量，将所有患者分为两组，各42例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、方法

(一)治疗方法 所有患者入院后均接受常规基础治疗，包括卧床休息，限制水钠，维持出入水量平衡；重视饮食指导，适当增加营养摄入，确保每日热量达6 300～7 560 kJ；补液增加血容量，尽可能停用肾毒性药物(如非类固醇消炎药、氨基糖苷类等)，改善肝功能，调节电解质、酸碱平衡；适当利尿，口服调节肠道菌群药物；必要时予以腹腔穿刺，避免反复大量放腹水；予以血浆200～400 mL/d或人血白蛋白10～20 g/d等早期扩容治疗，改善肾脏血流动力学，控制血压。在常规基础治疗前提下，观察组每隔6～8 h静脉泵入特利加压素(深圳翰宇药业股份有限公司，国药准字H20093804，规格1 mg)1 mg，对照组每隔12 h静脉泵入特利加压素1 mg，均持续治疗14 d。

(二)24 h尿量、尿素氮、肌酐、钠离子检测 分别于治疗前及治疗后14 d，抽取清晨空腹静脉血3 mL，注入干燥试管中，4 000 r/min离心10 min，待血清分离后置入-20℃冰箱中保存备测。应用DXC800生化仪(美国贝克曼公司)及其配套试剂，以脲酶法测定尿素氮(Blood Urea Nitrogen，BUN)，碱性苦味酸法测定Cr。同时，测定24 h尿量(Urine volume，UV)，并对钠离子(Na+)进行检测。

三、观察指标

对比两组临床疗效，观察两组治疗前及治疗后14 d UV、BUN、Cr、Na+水平，并分析治疗期间不良反应发生情况(主要包括头痛、刺激性咳嗽、血压或心率异常、胃肠道反应等)及临床转归情况。疗效判定标准[4]：①显效：临床症状显著改善，24 h尿量大于1 500 mL，肾功能恢复正常状态；②有效：临床症状有所改善，24 h尿量明显增加，但低于1 500 mL，肾功能明显好转；③无效：上述临床症状及体征均未发生变化，或存在恶化。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

四、统计学方法

结 果

一、两组临床疗效比较

观察组显效12例(28.57%)，有效17例(40.48%)，无效13例(30.95%)，总有效率为69.05%(29/42)；对照组显效6例(14.29%)，有效10例(23.81%)，无效26例(61.90%)，总有效率为38.10%(16/42)。观察组总有效率显著高于对照组(χ2=8.089，P=0.004)。

二、两组治疗前后UV、BUN、Cr、Na+水平比较

观察组治疗后14 d UV、BUN较治疗前明显上升，但比较差异均无统计学意义(P>0.05)，Cr显著高于治疗前(P<0.05)，Na+显著低于治疗前(P<0.05)；对照组治疗后14 d UV较治疗前明显上升，但比较差异无统计学意义(P>0.05)，BUN、Cr显著高于治疗前(P<0.05)，Na+显著低于治疗前(P<0.05)；观察组治疗后14 d UV显著高于对照组(P<0.05)，BUN、Cr显著低于对照组(P<0.05)，Na+较对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

三、两组不良反应发生率及临床转归情况比较

观察组不良反应发生率为47.62%，明显高于对照组的26.19%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。用药期间，观察组死亡17例，占40.48%，死亡原因：肝脏衰竭10例，感染性休克5例，消化道出血2例；对照组死亡22例，占52.38%，死亡原因：肝脏衰竭12例，感染性休克6例，消化道出血4例。两组用药期间死亡率比较差异无统计学意义(χ2=1.197，P=0.274)。

表1 两组患者一般资料比较[(±s)，n(%)]

表2 两组治疗前后UV、BUN、Cr、Na+水平比较(±s)

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表3 两组不良反应发生率比较[n(%)]

讨 论

近年来有资料显示，特利加压素、去甲肾上腺素在治疗肝肾综合征方面无显著差别，但后者会影响患者心脏功能，临床应用受限[5]。游佳等[6]也证实特利加压素治疗肝肾综合征疗效肯定。但目前鲜有关于特利加压素治疗失代偿期肝硬化合并肝肾综合征患者的量效关系。本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，证实与低剂量特利加压素治疗相比，高剂量特利加压素治疗失代偿期肝硬化合并肝肾综合征疗效确切，这与Zhang等[7]研究结论相符。特利加压素属血管加压素类似物，结合常规基础治疗(如白蛋白输注等)，能诱导内脏血管收缩，促使循环血容量增加，纠正高动力循环状态，改善异常神经体液代偿机制，促使肾脏血流灌注增加，达到临床疾病治疗目的。低剂量特利加压素虽对患者内脏血管如冠状动脉、肾、血管等有一定程度的扩张作用，可增加内脏血流量，改善其相应脏器功能，但一旦患者合并肾功能不全，其疗效甚微；而高剂量特利加压素疗效肯定，能有效提高肾血流灌注，改善肾功能。

本研究结果显示，观察组治疗后14 d UV显著高于对照组，BUN、Cr显著低于对照组，证实高剂量特利加压素用药方案在改善患者肾功能方面优于低剂量特利加压素，提示特利加压素短期改善患者肾功能作用存在一定剂量依赖性。高剂量特利加压素改善患者肾功能可能机制主要表现在三个方面：①刺激内脏血管平滑肌加压素V1受体，诱导内脏血管收缩，促使多余血液自内脏血管转移，直达中央动脉，引起中央动脉充盈；②促使血浆肾素浓度下降，抑制血管紧张素Ⅱ形成，调节肾脏血管收缩功能，引起肾脏血流灌注及肾小球滤过率增加；③诱导交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统失活，改善肾灌注，导致钠排泄、肾小球滤过率增加，最终改善肾功能。而本研究中，两组治疗14 d后UV均明显下降，Cr、BUN明显上升，且治疗前后Na+浓度均无明显变化，证实特利加压素长期疗效欠佳，多因特利加压素无法从根源上解决患者神经递质和肠源性内毒素、原发肝病恶化所致全身内脏或肾脏局部血管作用异常所致肾血流灌注不足、肾小球滤过率异常等问题。短期使用高剂量特利加压素治疗失代偿期肝硬化合并肝肾综合征虽可降低患者血浆Cr、血浆肾素、醛固酮水平，但无法使肾小球滤过率恢复正常，且对Na+无明显影响。

本研究发现，观察组不良反应发生率明显高于对照组，证实与低剂量特利加压素用药方案相比，高剂量特利加压素用药方案安全性较低，这与李中奇[8]研究结论相符。特利加压素不良反应常往往表现为胃肠道反应(如恶心、呕吐等)、头痛、面部水肿、血压升高等，而特利加压素所致心肌梗死、心律失常、痉挛性腹痛、外周组织缺血等缺血性事件发生率较低。与低剂量特利加压素相比，高剂量特利加压素经收缩平滑肌作用，更易增高胃紧张度，引起胃肠道反应。同时，高剂量特利加压素更易引起冠状动脉收缩，减少传导系统、窦房结供血，或因血压升高，增强压力感受器反射，增高迷走神经紧张性，最终导致心率减慢，而低剂量特利加压素基本不会引起心率异常减慢现象。高剂量特利加压素会刺激外周及内脏血管收缩，引起血压上升，但通常对症处理后可消失或缓解。另外，特利加压素会引起髓质内血管和肾集合管上皮加压素受体兴奋，刺激肾小管对水的重吸收，虽抗利尿作用明显，但会干扰钠排出，引起稀释性低钠血症，高剂量特利加压素尤为严重，但经补纳后可纠正。此外，相较于低剂量特利加压素，高剂量特利加压素更易引起头痛、面部水肿、四肢缺血、刺激性咳嗽，但均可自行消失或缓解。本研究中，两组用药期间病死率并无明显区别，提示对特利加压素治疗反应较好者，可考虑低剂量用药方案；而对治疗反应欠佳者，应使用高剂量用药方案。

综上，高剂量特利加压素用药方案治疗失代偿期肝硬化合并肝肾综合征临床疗效优于低剂量特利加压素用药方案，能明显改善患者肾功能，但安全性较低，临床上应引起足够重视。但本研究样本量偏小，观察时间较短，未涉及全身血流动力学指标(HR、MAP等)及门静脉和脾静脉内径研究，故今后仍需深入调查研究。