奚 鑫，黄贵丽，杜 倩，李文军，柏占锋，刘松青

(重庆医科大学附属第三医院/捷尔医院药剂科 401120)

药源性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是指用药后血小板计数(PLT)下降至正常范围以下的疾病[1]。DITP通常起病急骤，PLT往往少于20×109/L，易合并出血，轻者表现为瘀斑、黏膜出血，严重者可有黑便、血尿及其他内脏出血症状，甚至可威及生命。有研究发现，DITP通常发生在连续接触致敏药物的5～10 d，再次暴露于致敏药物，数小时就会发生严重的血小板减少[2]。DITP是非常棘手的临床问题，因其常见但却难以识别，缺乏检验指标以确诊，属于排他性诊断。抗菌药物是常见易致DITP的一类药物，感染疾病患者因抗菌药物诱导DITP时，易被误诊为感染或其他伴发疾病所致血小板减少，即使怀疑是药物诱导，因联用药物较多，难以将之与致敏药物联系起来，从而延误治疗，并且可能使患者再次暴露于致敏药物导致更严重的后果。

哌拉西林他唑巴坦是美国胸科学会/感染学会指南推荐为常见严重感染首选抗菌药物之一，临床应用较广[3]，作者在临床工作中发现数例可疑哌拉西林他唑巴坦致DITP的病例，但检索国内外文献发现该药致DITP仅为少数个案报道，其机制与高危因素、临床特点尚不清楚，为临床工作带来困难。因此，本研究采用文献计量学方法对哌拉西林他唑巴坦所致DITP加以研究，了解其一般发生规律及特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1文献检索 通过中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed数据库收集2018年12月以前发表的以“哌拉西林他唑巴坦致DITP”个案报道及研究性文献。检索关键词为“哌拉西林”“血小板减少” “piperacillin” “thrombocytopenia”。

1.2方法 检索中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed数据库中2018年12月以前发表的个案报道及研究性文献，逐篇查阅原文，共纳入23例个例报道，均为哌拉西林他唑巴坦导致的血小板减少。按照《药品不良反应报告和监测管理办法》中因果关系分析评价标准，入选判定为肯定及很可能是哌拉西林他唑巴坦致DITP的病例报道，排除不良反应描述不清楚者、其他原因引起血小板减少者、重复发表者。统计患者性别、年龄、用药原因、用法用量、联合用药、出现药物不良反应(Adverse reactions，ADR) 时间、ADR 临床表现及处理与转归等方面的情况，并进行归纳和分析。

2 结 果

2.1纳入文献的基本特征 共收集到23篇有效文献[4-26]，其中11篇中文文献，12篇英文文献，共23例患者，其中男15例，女8例；年龄26～81岁，平均(61.48±15.09)岁，60岁以上患者占60.87%。23例患者的年龄与性别分布，见表1。

表1 23例患者的年龄与性别分布

2.2用药原因分布 用药原因以呼吸和消化系统感染为主，其次为泌尿系统与皮肤软组织感染，23例患者用药原因(其中2例肺部感染分别合并尿路感染、脓毒血症),见表2。

2.3哌拉西林他唑巴坦用药情况分布 以常规用量4.50 g，每天3次为主，共13例(56.52%)；3例(13.04%)为4.50 g每天4次；另外5.00 g每天3次、4.50 g每天2次、3.75 g每天4次、3.75 g每天3次、2.25 g每天3次和2.25 g每天4次等共7例。在联合用药方面，以是否联用抗微生物药物计，12例合用其他抗微生物药物者，包括抗细菌、抗病毒药物，其中10例合并出血症状，2例出现血小板减少并伴其他血细胞减少或出血症状。联合使用氟康唑、氟喹诺酮类者更易发生DITP，见表3。

表2 23例患者用药原因分布

表3 12例患者联合用药情况分布

2.4DITP发生时间 血小板减少发生在用药2 d内4例(17.39%)；用药后2～<8 d 8例(34.78%)；8～14 d 7例(30.43%)，>14 d 4例(17.39%)。用药14 d内发生DITP 19例(82.60%)。最早发生时间是用药后11 h，最迟发生在连续用药18 d后(部分患者住院期间间断用药数次，均以第1次发现血小板减少时计算)。

表4 血小板减少程度与临床表现

a:其中2例同时出现Hb减少合并出血

2.5血小板减少程度及临床表现 23例患者中，仅PLT减少者9例(39.13%)，合并白细胞(WBC)和(或)血红蛋白(Hb)减少者6例(26.09%)，合并出血症状者10例(43.48%)。其中PLT<10×109/L者11例(47.83%)，此类患者69.57%合并WBC和(或)Hb减少或出血症状；PLT 10×109/L～<20×109/L 3例(13.04%)；20×109/L～<50×109/L 3例(13.04%)；50×109/L～100×109/L 6例(26.09%)，见表4。与非合并用药相比，合并用药的患者更早发生血小板减少，且下降幅度更重，临床表现无特殊差别，见表5。

表5 不同用药导致血小板减少程度与临床表现[n(%)]

a:其中2例因无PLT基线剔除；b:其中2例同时出现Hb减少合并出血

2.6ADR临床处置及转归 13例患者经停经或换药处置(停/换药组)后，PLT均可恢复至大致正常范围，未造成严重不良事件。10例患者给予停药或换药+其他对症处置(联合组)，如输注血小板，注射促血小板生成素、人免疫球蛋白或糖皮质激素类药物等措施，可加速PLT的恢复速度。其中4 d内恢复5例(21.74%),4～10 d恢复14例(60.87%)，>10 d恢复4例(17.39%)。停/换药组13例患者中9例(69.23%)于10 d内恢复，联合组10例患者均于10 d内恢复(100.00%)，见表6。

表6 血小板减少的临床处置及恢复时间[n(%)]

2.7再次使用哌拉西林他唑巴坦致DITP情况分布 23例病例中6例在同1次住院期间停哌拉西林他唑巴坦后再次给予该药，两次均发生血小板减少。第1次发生时间平均为(5.91±6.18)d，PLT最低值平均为(51.50±36.65)×109/L。第2次用药较第1次普遍更早发生血小板减少，且血小板减少的程度更大，第2次发生时间平均为(2.85±3.74)d，PLT最低值平均为(24.37±26.32)×109/L。6例患者临床表现与再次使用哌拉西林他唑巴坦的关系，见表7。

表7 临床表现与再次使用哌拉西林他唑巴坦的关系

a:用药2 d，PLT从256×109/L降至100×109/L

3 讨 论

抗菌药物导致的DITP，因患者本身感染因素，在临床上常被忽略，从而导致延误治疗。哌拉西林他唑巴坦作为常见严重感染首选抗菌药物之一，其导致血小板减少的机制、临床表现尚未明确，作者通过本研究总结归纳哌拉西林他唑巴坦致DITP的临床特征。

3.1哌拉西林他唑巴坦致DITP的发生机制 根据相关文献报道，药物可通过非免疫或免疫机制介导DITP的发生，大部分药物导致的DITP主要机制为免疫介导[20-21]。青霉素类药物导致DITP与半抗原诱导的抗体有关[22]，哌拉西林属于青霉素类药物，其导致DITP的病例与相关实验室检查已有相关报道。GEORGE等[23]系统回顾DITP已发表病例报道，评估DITP的临床证据水平，最终确定包括哌拉西林在内的48种可导致DITP的药物。REESE等[27]采用病例报道、实验室检测、不良反应数据库挖掘3种方法，鉴定可导致DITP的药物，从而建立了DITP药物目录。发现哌拉西林同时符合以上3种方法，在至少10例使用哌拉西林后出现血小板减少的患者血清中检测到药物依赖性血小板抗体。因此，哌拉西林他唑巴坦致DITP的机制很可能为免疫机制介导、类似于青霉素半抗原诱导抗体生成导致DITP的机制。

3.2与合并用药的关系 通过表3、5可知，合并用药的患者更早发生血小板减少，且下降幅度更重，尤其是联合其他抗微生物药物。本研究中有12例合并使用抗微生物药，其中10例合并出血症状，2例合并血细胞减少和出血症状，血小板减少的幅度与出血表现呈正相关。目前引起血小板减少的药物主要有抗凝血药、抗肿瘤药物和免疫抑制剂、抗菌药物、血小板抑制剂、利尿剂、解热镇痛抗炎药、抗癫痫药物、降糖药等[23,27-28]。因此，临床在使用以上药物时，对于不明原因的血小板减少需要警惕DITP，尤其是联合使用了以上药物更应注意。

3.3DITP与药物用量、用药时间的关系 本研究结果发现，有82.60%的患者用药时间在14 d之内，其中2～<8 d发现DITP者占34.78%，8～14 d者占30.43%。与第1次用药相比，第2次用药发现血小板减少的时间更短，血小板减少的程度更大，临床症状更重，符合免疫机制介导机制。因此，临床在考虑DITP时应及时停用所有可疑的药物。

3.4血小板减少的临床表现与处置转归 由表4、6可知，本研究23例患者均出现不同程度的血小板减少，伴或不伴WBC和(或)Hb减少，和(或)出血症状。所有病例在怀疑哌拉西林他唑巴坦导致DITP后，停用致敏药物，血小板在1周左右可恢复至正常或用药前水平。目前对于DITP的临床处理，一旦发生疑似药物相关性血小板减少，应立即停用可疑药物，若病情较重，可给予升血小板药物如注射用重组人白细胞介素-11，糖皮质激素或免疫球蛋白，也可输注外源性血小板，以防出现严重出血症状[29]。

3.5临床用药建议 本研究建议如下：(1)临床上患者出现其他原因不能解释的严重的血小板减少应考虑DITP的可能性，并通过诺氏评估量表和或国家药品不良反应监测中心ADR因果关系判断标准，找到可能导致DITP的药物。(2)怀疑DITP时应立刻停用可疑药物，病情严重者给予其他辅助治疗可加快PLT恢复时间。合并其他可导致DITP的药物可能会加重DITP的发生与严重程度，因此，应尽量减少不必要的联合用药。(3)必要时可通过实验室检测技术如流式细胞术等检测药物依赖性血小板抗体，明确致敏药物。(4)再次使用致敏药物会导致更严重的DITP。药物依赖性抗血小板抗体可以持续很多年，必须告知患者，如非必要情况，应长期避免使用引起DITP的药物。

综上所述，哌拉西林他唑巴坦可通过免疫机制介导DITP的发生，一般在用药后2～14 d发生，PLT可减少至20×109/L以下，停药后可逐渐恢复正常。高龄或联用可导致DITP的其他抗微生物药物可能是哌拉西林致DITP的高危因素，临床在应用哌拉西林他唑巴坦时应注意鉴别其导致的DITP，及时诊治，以保障患者安全用药。