范永君 刘启贵 刘珂华 刘 颖 宋桂荣△

【提 要】 目的 运用联合模型(Joint模型)分别探讨男性和女性尿酸(UA)值随时间的动态变化对代谢综合征(MetS)发生的影响，为MetS的预防提供依据。方法 从辽宁省大连市某三甲医院健康体检中心收集2010年3月-2016年4月体检次数≥3的个体的体检数据，对男性和女性分别建立一般Cox模型和Joint模型，分析UA基线水平与纵向变化对MetS发生的影响。结果 本研究最终有2317名健康体检者纳入分析。一般Cox模型结果显示，女性基线UA对数值(LNUA)与MetS发病呈正相关，基线LNUA每增加一个单位，发生MetS的危险性就增加3.6734倍(95%CI:1.6623，8.1180)；Joint模型显示女性LNUA的纵向变化与MetS的发生呈正相关，个体LNUA每纵向增加一个单位，发生MetS的风险就增加9.2535倍(95%CI：1.3948,61.3962)。结论 健康女性个体UA值的纵向增高会增加MetS发病风险，应关注女性个体UA值的动态变化，保持UA水平稳定，降低MetS发生的风险，而男性个体UA值与MetS的关联还有待于进一步研究。

代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)是腹部肥胖、血脂异常(甘油三脂升高，高密度脂蛋白降低)、高血糖和高血压多种代谢紊乱的集合[1-3]。很多研究发现尿酸(uric acid，UA)水平的升高与MetS有关，并建议将高UA作为MetS的组分之一[4-6]，但UA是否是MetS确定的危险因素仍倍受争议。

目前，UA与MetS关系的研究大多是横断面研究或病例对照研究，也有少部分队列研究[7-8]，但使用的是传统的Cox回归、logistic回归等方法分析UA基线水平对MetS发病的影响。实际上，随访过程中个体的UA不一定一直保持在基线水平，当个体饮食结构改变、吸烟饮酒等生活方式改变、服药或机体出现某种异常等都有可能导致个体UA水平发生变化，可见，只利用UA基线水平而丢弃UA随时间动态变化的信息来探索UA与MetS的关系是局限的、不合理的。因此，本文基于健康体检人群的纵向数据，利用联合模型(Joint模型)分别分析男性与女性个体的UA基线水平以及UA的动态变化对MetS发病的影响，旨在准确地揭示UA与MetS的关系，为有效预防MetS的发生提供科学依据。

对象与方法

1.对象

收集2010年3月-2016年4月在大连市某三甲医院体检中心进行健康体检的体检者信息[9-11]。基线队列纳入标准：(1)基线无糖尿病、高血压、心脑血管疾病、严重肝脏疾病及肾脏疾病病史者；(2)基线无MetS者；(3)基线UA值无缺失且基线UA正常者(男性UA≤420μmol/L,女性UA≤360μmol/L定义为UA正常[12])；(4)基线MetS相关诊断信息(身高、体重、血压、血糖、血脂水平)无缺失者；(5)体检次数≥3。本研究共有2820名研究对象纳入基线队列。

排除标准：进入基线队列的个体，在其体检随访过程中，因MetS诊断相关指标或UA水平在某次体检随访时缺失，且删除该次体检随访记录后导致该个体的体检次数<3，删除这样的个体503例，最终共有2317名研究对象构成分析队列。体检随访期间发生MetS者和随访到2016年4月还未发生MetS者均视为研究终点，研究对象一旦发生MetS，随访终止，删除其发生MetS后的数据。

2.Mets的诊断标准

根据2009年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)和美国心脏协会(American Heart Association，AHA)等机构颁布的联合声明(joint interim statement，JIS)进行MetS诊断[9-11,13]，其诊断标准如下：(1)腹型肥胖：根据腰围诊断，不同国家、种族和地区的诊断标准不同。由于健康体检项目的限制，我们未收集到腰围数据，根据查阅的相关参考文献，本研究采用与上述腰围关系紧密的体质指数≥25.0kg/m2替代[14-15]；(2)甘油三酯(triglyceride，TG)≥1.7mmol/L(150mg/dL)，或已接受高TG治疗；(3)男性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.0mmol/L(40mg/dL)，女性HDL-C<1.30mmol/L(50mg/dL)，或已接受异常HDL-C的治疗；(4)高血压：收缩压≥130mmg和或舒张压≥85mmg或已接受降压治疗；(5)空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)升高：FPG≥5.6mmol/L(100mg/dL)，或已接受降糖治疗。具备以上5项组成成分中的3项或3项以上者即可诊断为MetS。

3.一般Cox比例风险回归模型

本研究样本中男女比例差别较大且男性人数少，男女UA水平不同，因此对男性人群和女性人群分别建立模型如下：

h(t，X)=h0(t)exp(β1年龄+β2基线LNUA)

“年龄”为中心化的基线年龄，即研究对象第一次体检时的基线年龄与所有研究对象基线中位年龄的差值；“基线LNUA”表示第一次体检时UA的对数值。

4.Joint模型

Joint模型[16-17]通过关联系数α将多水平模型与一般Cox模型结合起来，因模型要求UA值应满足对称分布，所以将UA进行对数转换，得到LNUA，分别对男性人群和女性人群建立模型如下：

yij表示LNUA真实值，i为每个个体的序号，j为随访次数，mi(t)表示yij试图接近的真实值，εij表示随机误差，满足εij～N(0，σ2)[9-11]。“时间”表示第一次体检至之后每次随访的时间间隔；“×”表示交互作用。b0表示截距；b1～b3分别表示mi(t)随时间、年龄、时间和年龄交互的平均变化情况；u0i为截距的随机效应，表示个体间截距的变异；u1i为时间斜率b1的随机效应，表示个体间时间斜率b1的变异；Mi(t)表示mi在t时间之前的历史，xi表示hi(t)的不随时间变化的基本自变量[18]。α为关联系数，反映mi(t)对hi(t)的影响。

5.统计学分析方法

用R 3.2.3软件建立男性人群和女性人群的一般Cox模型以及Joint模型，P<0.05为有统计学意义。

结 果

1.基本情况

本研究共随访2317名研究对象，男性577人，占总体的24.90%，女性1740人，占总体的75.10%，总体基线年龄在19～89岁，中位基线年龄36岁。中位随访年限为3.90(2.06,4.95)年。随访期间一共有295人发生MetS，其中男性119人，女性176人,总累积发病率为12.73%，总发病密度为1.79/100人年，男性累积发病率为20.62%，发病密度为3.47/100人年，女性累积发病率为10.11%，发病密度为1.35/100人年。

2.Cox模型结果

由表1可知，男性年龄、基线LNUA对MetS发病的影响均无统计学意义。女性基线LNUA对MetS发病的影响有统计学意义，而年龄无统计学意义，即女性基线LNUA每增加一个单位，发生MetS的危险性就增加3.6734倍(95% CI:1.6623,8.1180)。

3.Joint模型

将随访时间、年龄、时间与年龄的交互作用放入Joint模型的多水平模型部分，将基线LNUA和年龄放入Joint模型的生存模型部分。由表2可见，男性Joint模型中Cox子模型部分，基线LNUA、年龄均无统计学意义。Joint模型结果显示，α无统计学意义，即LNUA随时间的动态变化与MetS的发生无关联。

由表3可见，女性Joint模型中Cox子模型部分基线LNUA、年龄均无统计学意义。Joint模型结果显示，α有统计学意义，即LNUA随时间的动态变化与MetS的发生有关联，个体LNUA每纵向增加一个单位，发生MetS的风险就增加9.2535倍(95%CI：1.3948,61.3962)。

表1 基线LNUA与MetS关系的一般Cox回归模型结果

表2 男性LNUA随时间的动态变化与MetS关系的Joint模型结果

表3 女性LNUA随时间的动态变化与MetS关系的Joint模型结果

讨 论

正常情况下，人体内UA的产生与排泄处于一个相对稳定的状态。当机体出现嘌呤代谢紊乱、肾功能损伤、恶性肿瘤等代谢异常或疾病时，机体内由肝细胞产生的UA增加，引起胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、内皮细胞功能紊乱进而加重高血压、糖尿病、冠心病、MetS等慢性疾病[19]。本研究基于健康体检队列，利用Joint模型着重分析个体UA水平的纵向变化与MetS发生的关联。

有很多研究显示UA水平与MetS的关系存在性别差异，但是研究结果并不完全一致。中国台湾一项有关UA与MetS关系的研究显示MetS的发生与高UA有关，且女性UA与MetS的关系比男性更密切[20]。天津学者Zhang的研究显示男性和女性的高UA水平都是MetS发生的危险因素。武汉一项UA浓度是否与MetS相关的研究显示，UA导致MetS发病危险并无性别差异。本研究的Joint模型结果显示男性基线UA水平与UA水平的纵向增加均不是MetS的危险因素，而女性UA水平的纵向增加是MetS的危险因素。未发现男性UA水平的纵向升高增加MetS发病风险，可能有以下几点原因：一方面男性由于激素水平的原因使其UA水平始终处于很高的状态，而当UA处于高水平状态时，机体自身可能会有一个调整来抑制UA的继续增加。另一方面UA易受饮食和环境的因素影响，有研究发现在男性中啤酒与高UA水平相关，而在女性中没有发现这种关系[21]，且男性普遍社交活动多，有饮酒等不良行为习惯，导致男性UA水平普遍持续处于高水平状态，因此，也可以认为UA并不是男性发生MetS的灵敏预测因子。由于本研究中男性例数较少，此结论以及其机制还需进一步验证。

一般Cox模型仅利用基线数据，忽视了UA等指标的动态变化，利用的信息量少且是从群体的角度出发，而Joint模型利用的是纵向数据，从个体的角度出发，可以更准确地分析个体某指标值随时间变化规律以及个体指标随时间的变化对事件发生结局的影响。本研究女性的一般Cox模型中基线LNUA与MetS发病风险有正向关联，而在联合模型中基线LNUA值对MetS的影响无统计学意义，但个体LNUA的纵向增加与MetS的发病有正向关联，可能当同时考虑个体LNUA的动态变化与基线LNUA水平对MetS发病的影响时，个体LNUA的动态增加比基线LNUA水平升高对MetS发病的影响更大。女性一般Cox模型中基线LNUA值每增加一个单位，发生MetS的风险增加3.6734倍(95%CI:1.6623,8.1180)，这从横断面的角度揭示了UA水平越高的个体发生MetS的风险越大；而在联合模型中，LNUA纵向每增加一个单位，发生MetS的风险就增加9.2535倍(95% CI：1.3948,61.3962)，这从个体的角度揭示了UA的动态增加与MetS发病风险的关联。这提示我们应更重视女性个体UA水平的动态变化，如果女性个体UA水平多年间持续增加，也预示着机体代谢出现异常变化，应警惕MetS风险的增加，积极对个体采取降UA的措施，保持其稳定，从而降低MetS的发生风险。

综上，在健康管理中，不应只关注个体某一次UA的检验结果，应持续关注个体UA水平连续多年的动态变化，尤其是女性，这将有助于及早发现MetS的高危个体，及早采取预防措施。

本研究的局限性：(1)本研究的数据仅来自大连市一家医院，且女性体检者较多，因此可能会产生选择偏倚，限制普遍性；(2)体检随访时间尚短，不能更全面地显示个体UA的动态变化特点；(3)本研究除了年龄、性别外，没有探讨其他因素对UA水平的影响，哪些因素导致了UA水平的升高，如何防控其升高应成为今后的研究重点。