陈鑫

[摘要]细胞色素P4503A4（CYP3A4）在体内生物转化过程中起着至关重要的作用，是肝脏中重要的药物代谢酶。CYP3A4酶的活性或含量的变化直接影响在体内代谢的药物的有效量和作用持续时间，并且与药物的功效和安全性密切相关。因此，了解药物诱导或抑制CYP3A4的可能性是药物研究中不可或缺的研究内容。本文回顾总结了近年来CYP3A4酶与药物的相互作用以及药物对CYP3A4酶的作用程度的测定方法。

[关键词]CYP3A4酶，诱导/抑制，药物相互作用

[中图分类号]R969 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）22-0202-02

肝脏是药物代谢的主要器官。在参与肝脏药物代谢的I期和II期代谢酶中，CYP450酶是最为重要的，其参与代谢超过90%的药物。而CYP3A4占CYP450酶的50%以上，且许多药物具有诱导或产生该酶的重要特性。其中化学异物（包括药物）可以通过诱导CYP3A4酶使得其含量和活性显著增加，同时许多药物及外源性化学异物可选择性地抑制CYP3A4，导致其活性降低，从而影响该酶底物的代谢。

1CYP3A4与药物代谢

已明确的人类CYP3A酶系包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5和CYP3A7四种亚型，其中，CYP3A4是临床研究中常用的最重要的代谢酶之一，主要分布在肝脏和小肠，在许多内源性和外源性药物代谢中起重要作用。其具有广泛的底物覆盖范围，如抗生素如红霉素、克拉霉素，镇痛药芬太尼，催眠药地西泮，抗惊厥药卡马西平，抗真菌药酮康唑等。经过参考多篇文献发现，实验中常用的底物是咪达唑仑、氨苯砜、非那西丁等。

2 与CYP3A4相关的药物相互作用

临床上有约50%左右的药物经CYP3A4代谢酶进行代谢，因其底物覆盖面宽，对口服药物产生首过效应也具有影响，从而会造成药物间相互作用。

由CYP3A4酶产生的诱导作用导致药物清除速率增加时，临床治疗失败的结果也会随之而来。CYP3A4酶抑制作用也是药物不良反应的最常见原因，临床用药时药物可通过抑制CYP3A4将减少其代谢的其他药物的消除，使其体内血药浓度增加。临床试验中也证明，银杏叶提取物与几种药物如阿司匹林、N-乙酰对氨基酚、华法林合用也会产生不良反应。

2.1钙拮抗剂钙拮抗剂中一些药物例如地尔硫卓、维拉帕米等都具抑制CYP3A4酶的作用，当CP3A4酶底物与这些药物结合时，它们通常会引起药物相互作用。

2.2抗病毒药在抗病毒药物中，蛋白酶抑制剂如利托那韦，沙奎那韦等主要易于发生药物相互作用。这些药物对CYP3A4酶有着不同程度的抑制作用，其中沙奎那韦作用最弱，而利托那韦具有最强的抑制作用。当利托那韦与华法林合用时，应相应减少华法林的使用剂量，且在服用利托那韦初期和停药时，应密切观察从而避免不良反应。此外，其他抗病毒药物如奈韦拉平是CYP3A4诱导剂，可通过加速CYP3A4酶底物代谢从而降低部分避孕药和其他药物的疗效。

2.3抗真菌药伊曲康唑和酮康唑等一系列咪唑类抗真菌药物均可通过抑制CYP3A4酶与其他药物产生相互作用。吕斌等人研究阿托伐他汀单独给药及与伏立康唑联合给药后，在大鼠体内发生的药动学变化，结果显示阿托伐他汀和伏立康唑联用后，阿托伐他汀的部分药代动力学参数发生了改变。

2.4利福霉素类利福霉素类抗生素如利福平、利福喷汀等是临床上应用广泛且常会引起不良相互作用的P450诱导剂，可诱导多种CYP450酶亚型包括CYP3A4酶。这类抗生素中属利福平诱导作用最强。对于服用利福平的患者，如果出现睡眠障碍同时使用咪达唑仑，咪达唑仑的血药浓度和功效可能会显著降低。由此，在联合使用利福平和三唑仑时，利福平可促进了三唑仑的体内代谢，半衰期降低从而导致三唑仑的功效降低甚至消失。因此，在使用利福平或其他CYP3A4酶的强诱导剂时，应服用不通过CYP3A4代谢的镇静催眠药来起到镇静催眠的作用。

4药物对CYP3A4酶的诱导/抑制作用的测定

体内代谢酶含量和/或酶活性的增加或减少是体现CYP3A4酶的誘导和抑制作用的依据。因此，可以通过检测酶含量或酶活性的方法评估药物诱导或抑制酶的能力。而此处总结了文献中所介绍的三种研究方法。

3.1制备肝微粒体法此种研究方法在早期较为广泛的使用，是指在给予一定剂量的探针底物后孵育一段时间后制备肝微粒体，通过荧光和紫外分光光度法测定CYP3A4酶的总含量和活性。李喜平等人使用此方法评价绿豆衣提取物对大鼠肝脏CYP3A4酶的影响，得出绿豆衣提取物在体外对大鼠CYP3A4酶的活性具有抑制作用，但是，通过该方法获得的信息是有限的，在使用此种方法不一定引起总CYP450酶水平变化。

3.2基因重组法基因重组法的优势在于P450酶系统可排除了物种之间的差异，且能准确得出诱导或抑制药物代谢的CYP450酶亚型。此种方法中诱导剂/抑制剂可以快速和广泛地筛选，并且通常用于药物开发早期的代谢筛选。

3.3探针药物法探针药物方法是指在给予CYP3A4酶的某些药物底物后，通过改变药物的比例或根据其代谢率来测定酶的代谢能力的变化，此种方法可用于体内外测定CYP3A4酶的活性的变化。郑造乾等人以睾酮为探针底物，评价苦碟子注射液对大鼠CYP3A4活性的影响，实验结果证实苦碟子注射液对人CYP3A4无明显抑制作用，可以与其底物联合用药。但是，这种单一探测方法有一些遗憾，无法提供更准确的信息。

在80年代末Cocktail探针药物法被提出，此种方法是指同时给予几种经不同酶代谢的探针底物，通过检测探针底物清除率及半衰期等相关指标，从而分析评价药物对不同亚型酶活性的影响。此方法的优点在于可通过单次实验过程获取多个代谢途径的信息，降低个体差异、多次实验产生误差的影响。

宋菲等人采用6种探针药物考察了羊耳菊对大鼠体内CYPlA、CYP3A、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1这六种亚型酶代谢活性的影响，发现羊耳菊对大鼠肝药酶CYP3A、CYPlA2、CYP2C9和CYP2C19的活性具有不同程度的抑制作用，其中对CYP3A的抑制作用最强，此结果为临床应用和联合用药提供了依据。

4 结语

CYP3A4酶为体内较为重要的药物代谢酶，其代谢的药物占临床治疗药物的50%左右，近年来，临床上对于CYP3A4酶相关的药物代谢机制研究取得了较大进展，而在此基础上的一些潜在药物相互作用的研究仍值得进一步深入探讨，以便于临床上最大限度的提高药物的有效性和安全性。