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基于数据挖掘的吴良村教授辨治肝细胞癌用药规律*

2019-09-06王佩佩孙磊涛阮善明沈敏鹤

中西医结合肝病杂志 2019年1期
关键词:药味药性性味

王佩佩 孙磊涛 朱 颖 阮善明 沈敏鹤

1.浙江中医药大学 (浙江 杭州市, 310053) 2.浙江省中医院

肝细胞癌(HCC)属中医“癥积”、“肝积”、“黄疸”、“臌胀”、“胁痛”等病证范畴[1]。以延长生存期、提高患者生存质量为目的的中医整体治疗常与西医局部治疗相结合,能取得单一手段无法代替的临床疗效[2]。吴良村教授系全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师,在辨治HCC上积累了丰富的临证经验。本研究对87例HCC患者予中药治疗并评估疗效,同时运用统计学方法挖掘吴师辨治HCC的用药规律,以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集浙江省中医院2015年1月1日至2017年12月31日吴良村教授门诊HCC患者87例286诊次。其中,男性195例,女性91例;年龄32~85岁,平均57±12岁。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①2015年1月-2017年12月期间连续就诊1月及以上,就诊次数不少于3次者;②病理或临床诊断明确为原发性肝细胞癌者;③年龄、性别不限;④一般资料、处方药物完整者;排除标准 ①肝内胆管细胞癌/肝细胞癌-胆管癌混合型者;②继发性/转移性肝细胞癌者;③伴有其他原发性肿瘤者;④临床资料不完整的回顾性病例。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集及处理 选用Microsoft Office Excel录入患者资料,包括门诊号、姓名、性别、年龄、就诊日期、诊断、处方药物等,将药物名按《中药学》[3]进行规范化处理并分类合并。

1.3.2 数据库建立 建立临床方剂数据库1个,包括处方编号、姓名、性别、年龄、处方药物5个列变量。建立子数据库(药物频数≥5的96种中药)2个,即药性数据库和药味数据库。建立相关性分析数据库和聚类分析数据库(药物频数≥20的48种中药)各1个,即以286份处方为样本,药物为列变量,若处方中出现该药物则录入“1”,无则录入“0”。

1.4. 统计学方法 采用SPSS 24.0进行数据处理,药物频数、药物类别、药性药味采用描述性分析,对频数最高的48种中药物进行相关系数分析和系统聚类分析。

2 结果

2.1 药物使用频数 规范化处理后,共涉及用药189种,累计用药频数5033次;其中最高者为枸杞子,共265次,单味药用药频数占累计用药频数(频率1)为5.27%,单味药用药频数占处方数(频率2)为92.66%;频数最低者为肉桂等36种,均用1次,频率1为0.02%,频率2为0.35%。用药频数前16种药物具体频数、频率见表1。

2.2 药物类别分析 将频数≥5的96种药物进行分类,可分为解表药、清热药、泻下药等15类,用药类别频数最高者为补虚药,共1604次,频率为31.87%(单类药用药频数/有效类比用药频数);其次为清热药和利水渗湿药,频率分别为29.49%、9.44%。各类药物具体频数、频率见表2。

2.3 药性药味分析 将频数≥5的96种药物按药性、药味分别归类,可分为微温、温、平、凉、微寒、寒、大寒7种药性和酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩7种药味;用药药性频数最高者为寒性,共1532次,频率为12.40%(该药性用药频数/有效药性数据总频数);用药药味频数最高者为甘味,共2716次,频率为21.98%(该药味用药频数/有效药味数据总频数);用药性味以甘、寒、苦、平为主。各药物性味具体频数、频率见表3。

表1 16种药物频数、频率比较

表2 8类高频使用的药物类别频数、频率比较

表3 高频使用药物的药性、药味频数比较

2.4 高频药物相关性分析 采用SPSS 24.0中相关系数分析模块,对频数≥20的48种药物进行分析,其结果的评判由皮尔森相关系数(Pearson correlation)决定,当相关系数r>0.5,可以认为两种药物中度相关,r>0.5的有2对,分别是:青蒿和黄芩(r=0.643),黄连和地榆炭(r=0.573)。

2.5 高频药物系统聚类分析 将频数≥20的48种药物按组间联接法(Between-groups Link-age)进行系统聚类,度量标准选择平方Euclidean距离,输出绘制树状图,并结合临床进行用药分类,共分13类,见图1。

图1 吴良村辨治HCC药物系统聚类图

3 讨论

通过对吴良村老师中医辨证治疗HCC的临床经验进行数据挖掘,通过对87例肝细胞癌286诊次用药规律进行了分析,经验有如下特点

3.1 辨病结合辨证,益气养阴清热 《灵枢·上膈》曰:“喜怒不适,饮食不节,寒温不时……邪气胜之,积聚已留。”吴师认为HCC系六淫侵袭、食饮偏嗜或七情克伐引起肝郁脾虚所致。郁则化火,虚则损耗,气滞血瘀,癌瘤丛生,发为肝积;久病继而热毒伤津,肝肾阴亏,终致阴阳俱损。故吴师提出HCC的根本病机不外乎本虚标实。针对上述病因病机,吴师临证以辨病为基,辨证为楯,用药轻巧灵动,立益气养阴,祛沉疴积聚之法。

热毒结聚是本病发展过程中最关键的病理因素[4]。火热癌瘤之邪最易耗伤气血津液,阻碍气机,变生痰湿瘀毒他证。本研究中补虚药和清热药用药类别频数超过50%,体现其以补益和清热为诊治HCC大法的思想,即益气养阴以扶正求其本,清热解毒以祛邪治其标,并视HCC各发展阶段的特点随证辅以解毒散结、健脾渗湿、疏肝和胃、理气化痰等法。

3.2 巧用药物性味,分期辨治HCC 《神农本草经·总论》曰:“药有酸咸甘苦辛五味,又有寒热温凉四气……并各有法。”吴师遣方用药善于四性五味的配伍,从用药性味频数分析可得,甘味使用最多,共2716次,占性味总数的21.98%,其次为寒性,共2609次,占性味总数的21.11%。HCC病位在肝,病本在脾胃[5],津液将亡,即投甘寒。甘,能补、缓、和,补中养虚,缓急止痛,调和药性;寒,能清、润、泄,清热解毒,滋润补养,泻下通便。故吴师治疗HCC喜用甘寒,如高频药物(频数>140)中鲜石斛、北沙参、八月扎、蛇舌草、生地之类养阴清热,益胃生津。

本研究中使用苦味2395次,平性1426次。苦可泻火存阴,平则无伤本虚,故吴师在HCC的辨治中常用苦味之青蒿、炒黄芩、三叶青等清热燥湿,平性之茯苓、鸡内金、甘草等平调寒热。此外用酸味之五味子、绿萼梅,取酸甘化阴之意;又用咸味,即甘寒之中加入咸寒,意在安未受邪之地。总之,吴师辨治HCC以甘、寒、苦、平为主,与HCC的理法、治则一致,体现了补、润、清、和四大原则。

3.3 时方蕴含经方,善用药对单药 经方在治疗肝癌本病、兼症及并发症方面发挥着较好的作用,其通过调整机体阴阳平衡、气机升降浮沉来延长生存期,改善患者生活质量[6-7]。286诊次中,前16味药物占总体用药的59.75%,结合系统聚类可见以滋阴疏肝名方一贯煎为基础方加减,尤其针对HCC未手术或术后复发转移但体质尚可者,以解肝疾之毒;同时蕴含了生脉散、沙参麦冬汤及四君子汤等诸方义,以治病人之证。

聚类分析将药物分为13类。第1类包含14种中药:佛手、山药、茯苓、八月札、蛇莓、白花蛇舌草、青蒿、黄芩、枸杞子、北沙参、白芍、鸡内金、甘草、五味子。由一贯煎去滋腻之当归、生地黄,破气之川楝加减而成。HCC各期患者均以肝郁阴虚为基本证,故以一贯煎为主方疏肝滋阴,并在中晚期热盛食滞湿阻患者中加入青蒿、炒黄芩清热燥湿,茯苓、山药、鸡内金健脾消食,白芍、佛手柔肝和胃止痛,蛇莓、八月札、白花蛇舌草清热解毒利湿。吴师认为晚期HCC多肺肾两虚,故喜用益气强阴之五味子敛肺滋肾。另外山药、甘草与茯苓合用,取四君子汤中合之意,顾护脾胃,健运中气。

第2类包含14种中药:竹茹、麦芽、紫苏梗、薏苡仁、天南星、重楼、半枝莲、仙鹤草、水牛角、焦栀子、茵陈、垂盆草、猪苓、酸枣仁,此为吴师自拟方,主要以茵陈蒿汤去泻下之大黄而成;竹茹、麦芽疗HCC脾虚倦怠食少之证;配以酸枣仁养心安神;半枝莲、水牛角清热凉肝;仙鹤草、垂盆草解毒护肝;天南星软坚散结;重楼、水牛角清热醒脑、止惊定痫,对HCC并发肝性脑病者有所疗效。垂盆草、猪苓、米仁利湿退黄,并加入苏梗行气给瘀毒以出路。诸药合用,行气助化湿,健脾不碍胃,攻邪不伤正,常配合HCC手术、介入、化疗等西医治疗联合使用。

第3~10类为吴师常用药对或固定搭配:配伍用药是吴师临床思路的精髓所在,相关系数分析是提炼药对的最佳分析方法,但获取的药对信息较少。而结合聚类分析,可获得更丰富的以下药物组合:黄连、地榆炭有凉血止血,预防出血之功。白术健脾行气利水,与利胆退黄之郁金配伍,常用于HCC肝郁脾虚或有黄疸见证者。龙葵、车前子均为利水渗湿药,龙葵以清热通利为用,兼抗肿瘤[8]、补虚之功,车前子善利水道通小便,两者相须而用,对晚期HCC腹水严重者疗效较佳。绿萼梅味酸涩性平,归肝胃经,有疏肝和胃、调畅气机之功,配合仙灵脾有“肝肾同源”、“补肾先调肝”之意。金钱草与葛根合用,外散风热、内清肝胆,解毒散结之力强,用于攻伐HCC实体肿块。知母性苦寒,清热泻火,滋阴润燥,同甘寒之生地共奏养阴清热生津之功,性寒入肾,生水之剂,水盛则火熄,补寒水之不足,益五脏之阴气,主要针对HCC肝肾阴虚患者及放化疗引起的阴虚内热症状。青蒿与黄芩、金银花与三叶青均有清热解毒的功效,防止热毒伤阴,现代药理研究亦证明清热解毒药具有直接抑制肿瘤、诱导凋亡、调节免疫等作用[9-10],是吴老的常用药类。柴胡、莪术、香茶菜联合使用乃根据內经“肝欲散,急食辛以散之”的治疗原则,达到疏肝行气,散结消肿的目的。

第11-13类药包含3种单味中药:麦冬、石斛、大枣。麦冬养阴生津,清心除烦,石斛甘寒生津,益胃滋阴,都是吴师治疗HCC常用的滋阴类药;再加红枣补中益气,养血安神,甘味和药。吴师治疗HCC用药性味相伍,效用互佐,寒热平调,病证结合,随症加减。

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