邓 馨，王利霞，王薇薇，吴 逊

灰质异位(heterotopia)为皮质发育异常的一个类型。特点为正常神经元位于异常的部位[1]。由于胎儿在6～16周龄时神经元从侧脑室壁胚芽基层向大脑表面移行过程中发生障碍，因而移行停顿使神经元停留于白质[2]，称之为神经元移行疾患(neuronal migration disorders,NMD)[3]。Tungel于1857年在尸检的病理检查中首次发现灰质异位[4]。但在MRI出现前临床难以诊断，上世纪80年代MRI应用于临床后，尤其是高分辨率MRI可以清晰地发现异位的灰质团簇[5]。根据灰质异位的部位，一般分为3型：脑室周围(室管膜下)结节状灰质异位(PNH)；白质内结节状灰质异位以及皮质下带状灰质异位(SBH)又称双皮质[2～6]。其中以PNH最为常见[7]，临床症状主要为癫痫发作，少数患者可有智力发育迟滞或其他大脑以及躯体畸形[8]。PNH可再分为双侧对称，一侧性及限局性3类[9]。由于灰质异位与正常皮质形成复杂的异常网络[4]，所以癫痫发作类型与灰质异位的部位没有明确的相关性[8]。本文报告5例并结合此5例对灰质异位进行讨论。

1 病例资料

例1：巩某，女性，23岁。2014年开始发作性大脑空白，似乎进入梦境，对周围场景有种熟悉感，而后想唱歌持续2～3 min恢复正常。每日均在清醒中发作5～8次。开始服用卡马西平、丙戊酸钠发作减少，约1 w～10 d发作一次。2015年底换奥卡西平、妥泰仍有发作。2017年发作时伴有尿失禁的症状。经神经系统检查未见异常。MRI:双侧脑室外侧白质可见结节状灰质信号，并突入脑室(见图1)，双后角后也有异常信号(见图2)。左颞角稍大。脑电图：左枕、后颞以中高幅9-11 Hz α波及α节律为主，部分α波尖样化，右侧α波少于左侧，波幅低于左侧。右枕、后颞可见稍多中高幅负相尖波、双相尖波呈周期样发放(见图3)。

例2：刘某，女性，33岁。2003年开始出现无诱因的发作性抽搐，一年发作5次。2004年开始服用得理多。2008年-2012年规律服药无发作。2013年以后每年发作一次。2015年以来每月均有发作性意识丧失。经神经系统检查未见异常。MRI:双侧脑室外侧白质可见结节状和条状灰质信号，并突入脑室。脑电图：以中高幅8-10 Hz α波及α节律为主。右侧前中后颞、蝶骨电极少量中高幅1.5-3 Hz复形δ波清醒及睡眠期右前中后颞较多高波幅1-3Hz负相尖慢复合波单个发放。

例3：白某，男性，29岁。2016年12月，因前一日空腹醉酒，次日出先大叫而后神志丧失，口吐白沫，四肢抽动，双上肢屈曲，双下肢伸直。1～2 min停止，5 min左右恢复清醒。发作前无先兆。2017年无发作。2018年1月无先兆再次发作。经神经系统检查未见异常。MRI：双侧侧脑体有连续结节状灰质信号突入脑室，左侧著。脑电图：背景正常。双额、中央、后颞、额中线、中央中线、顶中线尖波、棘波、棘慢复合波，额区右侧著，枕颞区左侧著。

例4：李某，女性，22岁。2007年起无明显诱因出现眼前闪光、冒金星，多在右侧，有时伴有视幻觉及头晕。经神经系统检查未见异常。MIR示双枕白质内有团状灰质信号，右侧著(见图4)。脑电图：背景以中高幅8-10 Hz α波及不规则α节律为主。清醒期左中央、顶、枕少量不典型尖波单个发放。睡眠期双前中颞偶见中高幅不典型尖波发放，两侧不同步。

例5：吴某，男性，6岁。年前(2015年)出现愣神向后倒继而抽搐2～3 min。2016年7月发热时出现四肢发僵，呼之不应，牙关紧闭，1～2 min缓解。发热持续3～4 d，其间出现两次发作性点头、双上肢上举，似受惊吓状。2017年出现发作性点头、双上肢上抬。服用丙戊酸钠后发作消失。2018年发作两次睡眠中眨眼、四肢僵直略有抖动，呼之不应，持续2～3 min。经神经系统检查未见异常。MRI：双额叶双皮质，右著(见图5)。脑电图：广泛不规则棘慢复合波，前头部及额、中央及顶中线著。睡眠中慢多棘慢复合波。基因：CACNA1D突变。

图1 T2FLAIR轴位，双侧脑室外侧白质可见结节状灰质信号，并突入脑室

图2 T2FLAIR轴位，双后角后有结节状灰质信号

图3 清醒期右枕、后颞稍多高幅负相尖波、双相尖波呈周期性发放

图4 T1轴位，双枕白质内有团状灰质异常信号，右侧著

图5 T2FLARI轴位，双侧额叶可见带状灰质信号，右著

2 讨 论

皮质发育畸形(MCD)为一大组中枢神经发育障碍的疾病，根据不同发育阶段分为3大类：(1)继发于神经元及胶质细胞增殖或凋亡的畸形;(2)神经元移行异常所致的畸形;(3)移行后发育异常所致的畸形。PNH归属于第2类[10]。PNH在一般人群及癫痫患者中的发生率尚不了解[9，11]。据报告在难治性癫痫术前评估中PNH占7%[1]，在MCD中占15%～20%[12]，在成人难治性癫痫中为2%[1]。本文报告5例。研究PNH癫痫的文献很少[13]。PNH 80%～90%有癫痫发作[1]，多起病于10～20岁[14]，女性明显多于男性，台湾报告男女之比为9∶13[2]，Raymond等[14]总结过去文献为4∶30。本文5例中3例为女性，除例5起病于4岁外，其他患者均起病于20～30岁。双侧对称PNH神经系统检查大多无异常，IQ在平均以上[15]。双侧PNH及双侧不对称或一侧性PNH可有轻度神经系统异常及轻度智力低下[16]。IQ正常者神经心理测试可发现阅读速度障碍及阅读困难[9]。此外尚可合并其他颅内畸形，多小脑回畸形最为常见[12]以及全身其他脏器发育障碍[2,16]。本文5例神经系统检查均无异常，MRI亦未发现大脑有其他异常。

PNH的癫痫发作可有多种类型，发作类型与灰质异位的的侧别或部位不一定相关[8]。灰质异位与相关皮质(overlying cortex)其他部位(特别是颞叶内侧结构)甚至对侧皮质形成复杂的癫痫网络[11]。癫痫发作最常起源于灰质异位及相关皮质，相关皮质，其他部位皮质，仅起源于灰质异位本身者仅为6%[17]。癫痫发作最基本的原因为异常的神经元间的联系而非异位神经元[18]。癫痫发作的类型主要为限局性发作和继发全面性发作[2,14]。部分性发作可始于内侧边缘系统、颞叶内侧、颞枕区、顶叶及额叶[3]。其中以颞叶内侧发作最常见，其次为枕叶[14,16]。幼儿期起病者可表现为婴儿痉挛[2]。本文报告5例其中2例为部分性发作(例1为颞叶内侧发作，例4为枕叶发作)，例2临床表现虽为“抽搐”发作，但脑电图表现为右侧中后颞特高波幅(300 μv)以上的尖慢复合波，例3、例5为全身抽搐。

与其他MCD(如FCD)不同，PNH头皮脑电图多无异常。Battaglia等[3]总结过去文献200例灰质异位清醒及睡眠时背景均正常，但他本人报告54例PNH中36例有发作间癫痫样发放。多位于双侧不对称PNH的灰质异位显著侧，或一侧性PNH的同侧。其中5例为多灶性异常。54例中10例还有非特异性异常，慢波增多，54例中32例于闪光刺激时有后头部节律同化(双侧15例，单侧17例)。其中5例节律同化现象出现于一侧PNH的对侧。本文5例中2例(例2、例4)背景α频率慢以8-10 Hz为主，1例(例1)右侧后头部α节律少于左侧。4例均有癫痫样发放，例1:临床为颞叶发作，脑电图于右后颞、枕区周期性尖波(见图3),PNH表现为周期性尖波者尚未见报告；例2 :MRI为双侧PNH，而脑电图为右颞癫痫样发放；例3:脑电图为双侧癫痫样发放；例4:MRI为右侧后角结节状灰质异位为主，脑电图为双侧不同步发放；例5:双额叶皮质下带状灰质异位，脑电图为广泛双侧不规则棘慢复合波。脑电图癫痫样发放部位与灰质异位可不一致与文献报告一致[3,13～15]。

深部电极(包括SEEG)对确定PNH发作的起源及扩布过程对外科治疗术前设计有重要价值，并有助于研究灰质异位的功能及异常网络[3,11,12,20～21]。近年颅内电极的fMRI(iEEG-fMRI)可以发现异位灰质在癫痫异常网络中的作用[22]。本文5例由于患者不同意做术前评估未能做颅内电极监测。

PNH临床发作及头皮脑电图无特殊性，临床诊断主要依靠MRI，CT无能为力[9,14]。灰质异位的MRI表现在各序列均与正常皮质密度(信号)相同(isointense)。结节呈圆形或椭圆形(<5 mm为小结节，>5 mm为大结节)，多个结节可融在一起沿整个脑室壁排列并突入脑室，使脑室壁呈凸凹不平状，但不涉及Ⅲ、Ⅳ脑室。连续结节可位于双侧脑室壁，对称或不对称，亦可位于一侧脑室壁，多为右侧[14]，亦可为单个结节多位于脑室后角或三角区，较少见于颞角。少数病例结节可深入白质，甚至侵犯正常皮质。PNH可以合并其他大脑发育障碍如：脑室扩大、胼胝体发育障碍、小脑发育障碍、枕大池扩大、相关皮质萎缩、多小脑回畸形、颞叶内侧体积小或扭转以及海马硬化[1,2,5,9,11,14,15,23,24]。本文5例中2例(例1、例2)为双侧对称PNH，1例(例3)为双侧PNH，右侧著；1例(例4)为双侧单个结节，右侧著；1例(例5)为双额叶皮质下带状灰质异位。5例MRI均未见大脑其他异常。

灰质异位的癫痫发作几乎均为药物难治者[9,15]。在癫痫源区明确者手术治疗有效，由于灰质异位的致痫机制非常复杂，不但涉及异位灰质及其相关皮质，甚至涉及其他部位灰质，所以术前评估非常重要，SEEG是必不可少的。只有SEEG可以发现致痫区的范围，有助于设计手术方案。其他颅内电极(硬膜下电极、深部电极)难以完全达到此目的[12,15,20]。如Mai等[16]报告1例灰质异位发作性黑矇及视错觉，根据SEEG定位仅切除右颞下回后1/3及梭状回，未切除结节，术后发作基本消失。Stefan等[15]报告1例颞叶发作，MRI、DTI、PET、颅内电极发现两个致痫区，右侧颞枕区底部及脑室周灰质异位结节，由于该结节接近视通路，仅切除颞枕叶底部皮质，发作消失。亦有射频热凝(radiofrequency thermocoagulation)异位结节有效的报告[19]。