结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤发生中居男性第3位、女性第2位[1]。近年来中国结直肠癌的发病率快速上升，跃居第3～5位，恶性肿瘤死亡的第5位[2]。结直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变，早发现、早治疗能明显降低结直肠癌发病率。多项研究表明，胰岛素抵抗(IR)参与了结直肠癌的发生，主要是通过上调胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、核因子-κB (NF-κB)等的表达进而影响相关基因的转录、激活环氧合酶-2(COX-2)，影响前列腺素(PG)合成等。上述结直肠癌发生发展的机制是否早在结直肠腺瘤阶段也存在呢？本研究对IR与结直肠腺瘤发生的关系及相关作用机制进行初步探讨，以期为寻找早期干预措施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2011年12月在潍坊市人民医院消化内科住院并接受内镜手术，病理诊断为结直肠腺瘤的238例患者。同时选取同时期经结肠镜检查为正常的200名体检者作为无腺瘤组。腺瘤组与无腺瘤组的年龄、性别、吸烟、饮酒等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。排除标准：(1)遗传性疾病相关的肠道息肉综合征；(2)炎症性肠病；(3)结直肠癌病史；(4)临床数据不完整的病例。所有入组者均签署知情同意书。

1.2 血清指标检测

于清晨空腹采集肘静脉血，测定空腹血糖(FPG)、放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)，采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5。HOMA-IR>2.6为存在IR。比较腺瘤组和无腺瘤组中IR者的百分比。根据HOMA-IR结果将所有入选者分为IR组146例、无胰岛素抵抗(NIR)组292例，分别计算两组的结直肠腺瘤发生率。将117例IR合并腺瘤患者作为试验组，171例NIR且无腺瘤者作为对照组，于清晨空腹采集外周静脉血3 mL，置于-20 ℃冰箱保存，将血清于-4 ℃下3 000 r/min离心10 min，取上清液，应用ELISA法检测IGF-Ⅰ和TGF-α的表达水平。试剂盒购自北京博奥森生物技术有限公司，试验步骤严格按照说明书进行。

1.3 组织指标检测

将应用蛋白电泳法检测试验组和对照组的结直肠活组织标本中NF-κB、bcl-xl和bfl/A1蛋白的表达。蛋白电泳抗体购自艾博抗体(上海)贸易有限公司。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 腺瘤组和无腺瘤组中IR者的百分比比较

腺瘤组中IR者的百分比为49.16%，无腺瘤组中IR者的百分比为14.50%，前者明显高于后者(P=0.00)。见表1。

表1 腺瘤组和无腺瘤组中IR者的百分比比较/例(%)

2.2 IR组和NIR组的结直肠腺瘤发生率比较

将所有入选者按HOMA-IR值分为IR组146例和NIR组292例。IR组的结直肠腺瘤发生率为80.14%(117/146)，NIR组为41.44%(121/292)，IR组的结直肠腺瘤发生率高于NIR组。见表2。

表2 IR组和NIR组的结直肠腺瘤发生率比较

2.3 试验组和对照组血清IGF-Ⅰ、TGF-α水平比较

将117例IR合并腺瘤患者作为试验组，171例NIR且无腺瘤者作为对照组。与对照组相比，试验组的血清IGF-Ⅰ和TGF-α水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 试验组和对照组的血清IGF-Ⅰ、TGF-α水平比较

注：与对照组相比，aP<0.05

2.4 试验组和对照组的结直肠组织中NF-κB、bcl-xl和bfl/A1蛋白表达比较

与对照组相比，试验组的结直肠组织中NF-κB、bcl-xl和bfl/A1蛋白表达均有升高，见图1。

图1试验组和对照组的结直肠组织中NF-κB、bcl-xl和bfl/A1蛋白表达比较

3 讨论

IR是指胰岛素的生理效应低于正常，使胰岛素促进葡萄糖摄取的能力受损，导致机体胰岛素代偿性升高，其标志为发生高胰岛素血症，主要表现在胰岛素作用的靶组织(主要是肝脏、肌肉和脂肪)对胰岛素作用的敏感度及反应性降低。冯滢滢等[3]的研究显示，胰岛素和IR在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用。近年来以高血压、高脂血症、向心性肥胖、糖耐量异常、IR等代谢异常为代谢紊乱症候群(MS)与结直肠腺瘤的关系越来越受到关注。多项研究表明，IR等相关因素成为结直肠腺瘤发生及复发的重要影响因素。研究表明，结直肠腺瘤患者存在高血糖、空腹胰岛素升高及IR[4-5]。Kang等[6]的研究显示，腰围、血压与结直肠腺瘤形成有关，并提出内脏脂肪面积(VAT)可呈正相关性地增加结直肠腺瘤发生的风险。另有研究发现，腹型肥胖和糖代谢异常作为MS的重要组分，与结直肠癌关系密切[7]。而周智勇等[8]对497例原发性结直肠癌患者的临床特征分析显示，结直肠癌病例组与对照组的血脂水平、糖尿病、高血压、冠心病、胰岛素等指标之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究分析了结直肠腺瘤与IR之间的相关性，发现IR组的结直肠腺瘤发生率高达80.14%，NIR组为41.44%，腺瘤组中IR者的百分比为49.16%，显著高于无腺瘤组(14.50%)，证明IR与结直肠腺瘤发生相关。

IGF是一类多功能细胞增殖调控因子。在细胞的分化、增殖和个体的生长发育中具有重要的促进作用。IGF包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两类，IGF-Ⅰ的产生依赖于生长激素，它能促进多种细胞增殖，促进蛋白质和DNA合成，在细胞增殖中起着重要作用。有多项研究认为机体在IR状态的影响下，血清IGF-Ⅰ水平升高并增强细胞增殖和恶性转化能力，进而增加肿瘤形成的风险。以往实验研究显示胰岛素在不能促进细胞分裂的水平，能增强表皮生长因子(EGF)和TGF-α对原代培养的豚鼠胃黏膜上皮细胞增生，且 TGF-α的作用强于EGF。TGF-α为EGF家族成员之一，它可引起某些原癌基因或转录因子的激活，并促进肿瘤细胞生长，对肿瘤的发生和发展起着重要作用[9-11]。多项研究均显示，血清IGF-Ⅰ、TGF-α水平在结直肠癌由正常上皮经腺瘤变到癌的过程中随恶变程度的增加而呈上升趋势[12-15]。因此，本研究选取研究对象的血清中IGF-Ⅰ、TGF-α进行试验，发现试验组血清IGF-Ⅰ、TGF-α水平较对照组明显升高，差异有统计学意义，与上述研究结果相符。本文研究结果提示，这一改变在结直肠癌的癌前病变即腺瘤发生时已经出现，但这需要大样本研究进一步验证。

夏阳等[16]研究高脂饮食对大鼠结肠腺瘤发生的影响，发现在给予高脂饮食的干预下，大鼠肠道微环境改变，异常上调的细胞因子可通过调控细胞内的NF-κB和β-联蛋白等信号通路促进肠黏膜上皮细胞的增殖、活化等，并发现其对结直肠癌有显著促进作用。NF-κB是一个二聚体转录因子，在很多炎性反应和免疫性疾病，包括类风湿关节炎、动脉粥样硬化症、阿尔茨海默症、炎症性肠病、肿瘤和纤维化疾病中起着重要作用。NF-κB是由Rel因子形成的异源二聚体，Rel家族成员相互结合形成同源或异源二聚体，结合到上游启动子共同的DNA结合序列，调节这些免疫、炎性反应、肿瘤、细胞周期/凋亡相关基因的表达。NF-κB通常位于细胞质，与其抑制蛋白IκB结合，此时NF-κB是无活性的。一旦受到刺激，IκB被磷酸化，继而发生泛素化，被26S蛋白酶体降解，而NF-κB则从细胞质转移到细胞核，调节基因转录。而抗凋亡蛋白bcl-xl和bfl/A1是NF-κB的靶基因，NF-κB依赖性bfl/A1表达在巨噬细胞的存活中起着重要作用[17]。因此，本研究选取NF-κB、bcl-xl和bfl/A1进行试验，发现试验组NF-κB表达升高，同时bcl-xl和bfl/A1表达升高，这可能是结直肠腺瘤发生的机制之一。这与吴斌等[18]的研究结果相同，其研究显示结直肠腺瘤组织中NF-κB p65的表达明显高于正常结直肠组织(P<0.05)，而且结直肠腺瘤癌变组织中NF-κB p65表达高于结直肠腺瘤(P<0.05)。

综上所述，IR患者的IGF-Ⅰ,TGF-α表达升高，同时NF-κB表达升高，而其靶基因抗凋亡蛋白bcl-xl和bfl/A1表达亦上调，进而促进了结直肠腺瘤的发生。本研究进一步解释了结直肠腺瘤向结直肠癌进展的机制，为阻断结直肠癌的发生提供了理论依据。