冠心病是目前导致死亡的最常见疾病之一，冠状动脉粥样硬化是每个临床亚型共有的病理基础,这是一种长期无症状的慢性炎症性疾病，通常表现为急性冠状动脉闭塞伴随相应的临床事件。红细胞体积分布宽度(RDW-CV)是反映外周血红细胞大小分散程度的血液指数。 RDW-CV值越大，说明全血中红细胞体积分布差异越大，该指标常用于小细胞低色素性贫血的鉴别诊断及贫血疗效的观察。近期诸多学者发现，RDW-CV和急性心肌梗死、急性心力衰竭发作、慢性心力衰竭以及原发性缺血性中风等心脑血管事件的发生，还有不良临床终点事件密切相关[1-2]。 一项来自 Lauro L.Abrahan的涉及10 410例急性冠脉综合征(ACS)病人及13项研究的 Meta分析指出，RDW-CV与ACS病人的死亡率和主要不良心血管事件(MACEs)风险相关， 低入院RDW-CV的ACS病人全因死亡率 MACEs风险仅为高入院RDW-CV病人的33.3%[3]。也有学者认为，作为炎症的新指标中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)和心肌梗死病人的住院、长期死亡率以及MACEs发生有关[4-5]。 本研究回顾性研究冠心病病人RDW-CV和NLR与冠状动脉病变程度之间的关系，确定RDW-CV和NLR在随访时间内和病人MACEs发生的关系。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：由两名或以上心内科医生采用Judkins法，经桡动脉行冠状动脉造影，根据计算机辅助的定量冠状动脉造影分析(QCA)技术，明确诊断为冠心病的病人。排除标准：①病史资料、实验室检查数据及冠状动脉造影结果丢失；②既往有急性心肌梗死、冠状动脉旁路移植术，中度或重度心力衰竭、风湿性心脏瓣膜疾病、先天性心脏病、心肌炎、心肌病病史；③严重肝肾功能不全或其他重要脏器功能障碍；④与自身免疫系统相关的风湿性疾病、炎症性疾病及近3个月服用非甾体抗炎药、激素等药物；⑤甲状腺疾病；⑥贫血、近3个月有输血史、血液系统疾病及恶性肿瘤病人；⑦肺部感染、慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停综合征；⑧中风等脑血管疾病病人。

1.2 研究对象 连续收集2017年6月—2017年12月山西医科大学第二医院心内科收治的398例行冠状动脉造影病人，根据纳入和排除标准，共有145例确诊冠心病病人进入冠心病组，男86例，女59例；年龄(58.17±10.04)岁；其中急性ST段抬高型心肌梗死病人54例，非ST段抬高型心肌梗死病人17例，不稳定型心绞痛病人74例。选择同期冠状动脉造影未见明显异常的病人50例作为对照组，男27例，女23例，年龄(55.92±8.35)岁。

1.3 观察指标 冠心病诊断标准基于《美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南NCEPATPⅢ》中标准，将单个或多个冠状动脉直径狭窄>50%作为诊断标准，左主干、左前降支(包括对角支、室间隔支)、左回旋支(包括钝缘支)和右冠状动脉(包括锐缘支、后降支)狭窄视为单个的病变。高血压定义基于《2010年中国高血压防治指南》，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒张压≥90 mmHg，还有正在口服降压药物。糖尿病诊断标准参照《美国糖尿病协会2002年发布的糖尿病实验室诊断标准》制定，餐前血糖≥7.0 mmol/L，或糖耐量试验后2 h血糖≥11.1 mmol/L。贫血测定男性血红蛋白浓度(Hb)<130 g/L，女性血红蛋白浓度<120 g/L。

1.4 基线数据采集

1.4.1 病历及生化指标 以严格详细的方式采集和记录入组病人资料，包括年龄、性别、吸烟、是否有高血压病、糖尿病等基础疾病。冠心病组与对照组均在入院后24 h内，空腹抽取肘静脉血3～5 mL至含EDTA-K2抗凝和抑肽酶的真空采血管中，使用Sysmex 全自动血样分析仪(XE-2100，日本Sysmex公司生产)检测RDW-CV、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞(NEU)、淋巴细胞(Lym)、血小板计数(PLT)、Hb进行检测，并计算NLR，同部位抽血3～5 mL到含分离胶的促凝管中，使用Adiva2400型全自动生化分析仪(西门子Adiva公司产)，完成对空腹血糖(FPG)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、B型利钠肽(BNP)的检测。采用超声心动图评估左室射血分数(LVEF)。

1.4.2 冠状动脉病变程度 根据Gensini GG在1983年提出的Gensini积分系统，定量评估每处冠状动脉的狭窄程度，狭窄程度以血管最严重处为标准，血管直径狭窄≤25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分。冠状动脉不同处狭窄乘以相应分支系数，即左主干得分×5；左前降支近端×2.5， 中段×1.5；第一对角支D1×1，第二对角支D2×0.5；左回旋支近端×2.5，远端×1，后降支×1；后侧支×0.5；右冠状动脉病变：近、中、远和后降支均×1，所得数值相加即Gensini积分。

1.4.3 随访 对于符合入选标准的冠心病病人，以电话形式进行随访，随访内容为行冠状动脉造影术16个月内有无MACEs发生，主要涵盖心血管死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、严重的心律失常、中风和短暂性脑缺血发作(TIA)、消化道出血等。

2 结 果

2.1 冠心病组与对照组人口学特征及风险因素比较 与对照组相比，冠心病组男性比例(73.10%)显著高于对照组(58.00%)，两组差异有统计学意义(P=0.046)。冠心病组年龄、吸烟、高血压和糖尿病比例均高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。两组的人口学特征及风险因素对比见表1。

表1 两组人口学特征及风险因素对比

2.2 冠心病组与对照组一般生化指标比较 与对照组相比，冠心病组WBC(7.88±2.86)×109/L，高于对照组的(6.69±1.51)×109/L(P=0.001)，NEU为(5.41±2.99)×109/L，高于对照组的(3.97±1.77)×109/L(P<0.001)，RDW-CV、FPG、Hcy、BNP、TC、LDL-C与对照组比较差异也有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 冠心病组与对照组检验值比较(±s)

2.3 冠心病组RDW-CV、NLR和Gensini评分的相关性分析 冠心病组RDW-CV与Gensini评分呈正相关(r=0.705，P<0.001)，冠心病组NLR与Gensini评分呈正相关(r=0.642，P<0.001)。详见图1、图2。

2.4 不同病变程度冠心病亚组间生化参数比较 使用23分和52分为Gensini评分的三分位数，据此冠心病组病人分为轻度病变组(48例)、中度病变组(54例)和重度病变组(43例)。RDW-CV、NLR、NEU、LDL-C和LVEF在3亚组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

图1 冠心病组RDW和Gensini评分之间的Pearson相关性散点图

图2 冠心病组NLR和Gensini评分之间的Pearson相关性散点图

表3 不同病变程度冠心病亚组间生化参数比较(±s)

2.5 危险因素对Gensini评分的影响 通过多元有序Logistic回归分析，FPG、RDW-CV、NLR、Hcy在不同冠状动脉病变亚组间的回归系数，经Waldχ2检验，显著性P≤0.05，提示FPG、RDW-CV、NLR、Hcy对Gensini评分存在显著性影响，是 Gensini评分的独立危险因素。详见表4。

表4 冠心病轻度、中度和重度病变亚组间生化指标的Logistic回归分析结果

2.6 RDW-CV、NLR在随访时间内与MACEs发生的关系 根据收集到的病人RDW-CV的中位数为13.4%，将冠心病组病人分为高RDW-CV组(RDW-CV>13.4%，71例)、低RDW-CV组(RDW-CV≤13.4%，74例)，再根据NLR的中位数2.82，分为高NLR组(NLR>2.82，73例)、低NLR组(NLR≤2.82，72例)，通过单因素Kaplan-Meier法和Log rank法检验可以看出，RDW-CV及NLR的高低对数秩Log rank检验显著性(P<0.05)。说明高RDW-CV、高NLR，与低RDW-CV、低NLR对病人MACEs发生的影响差异有统计学意义。结合累积生存曲线，分析结果表明高RDW-CV病人(P=0.001)和高NLR(P<0.001)病人MACEs发生率高于低RDW-CV病人、低NLR病人，RDW-CV和NLR是影响冠心病病人MACEs发生的独立预测因子。详见图3、图4。

3 讨 论

尽管现在针对冠心病的治疗策略很多，但心血管疾病仍是导致全球死亡的主要原因，除了对个体的健康及家庭造成严重影响外，其在全球范围内造成了严重的社会和经济负担。冠心病发病的病理生理机制是冠状动脉粥样硬化，近20年的文献证实，这是一种脂质驱动的动脉壁慢性炎症反应过程，主要是由于动脉内皮细胞的活化、功能障碍及结构改变导致血浆中脂质成分在内皮下保留所导致，虽然动脉粥样硬化斑块可以生长到足够影响冠状动脉血流，但大多数情况下，临床症状及不良的临床结果均归因于斑块侵袭或破裂引起的动脉闭塞。

图3不同RDW-CV水平检验生存分布等同性

图4 不同NLR水平检验生存分布等同性

中性粒细胞是人体循环中最丰富的白细胞群，其可以通过吞噬、脱粒和活性氧的产生等功能特性应对侵入性微生物或组织损伤，形成先天性和适应性免疫系统调节环，是对抗入侵病原体炎症反应的重要组成部分[6]。由于白细胞寿命有限，所以其在慢性炎症反应中的作用，一直被单核细胞、淋巴细胞所掩盖，但最近的研究证实了中性粒细胞在慢性炎症中的作用，并通过增加循环中中性粒细胞数量和抗体介导的中性粒细胞数量的耗竭，确定了中性粒细胞和动脉硬化形成间的关联性。斑块内中性粒细胞数量与不稳定斑块(大脂核，低胶原、平滑肌细胞含量)特征之间存在相关性，其在斑块帽部、肩部和基底部微血管周围的增加，可能造成了斑块的不稳定和破裂[7]，同时中性粒细胞分泌颗粒蛋白(如抗菌肽LL-37、NAGL)，分泌或激活不同基质金属蛋白酶和氧代谢产物，降解基膜和细胞外基质成分，增加了斑块脆性[8-12]，或通过中性粒细胞外陷阱(NETs)这一新的作用机制，促进了内皮细胞、巨噬细胞和血小板的持续激活，引起凝血和补体活化，引起内皮功能障碍，并促进冠状动脉粥样硬化斑块形成相关[13-15]。本研究显示，冠心病组中性粒细胞水平高于对照组(P=0.001)，证实了中性粒细胞与冠状动脉粥样硬化关系的紧密性。但由于中性粒细胞易受感染、药物等多种外界因素影响，所以将单一的中性粒细胞值作为评估冠状动脉粥样硬化病变程度的炎症指标稍显牵强。巨噬细胞在血管内皮下吞噬脂质进而形成泡沫细胞的过程，是动脉粥样硬化的开端。除此作用外，包含B淋巴细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和自然杀伤细胞在内的淋巴细胞系统在动脉粥样硬化形成和发展中的双向作用[12]。NLR包含了上述两类指标的数量信息，它不仅被证明可以预测健康人群颅内动脉粥样硬化，同时被揭示与冠心病PCI病人远期不良临床事件风险增加联系紧密[16-18]。本研究表明，冠心病组NLR高于对照组，并与冠状动脉病变程度，即Gensini评分呈正相关(r=0.642，P<0.001)，并通过Logistic回归Kaplan-Meier及Log rank检验，证实NLR既是冠状动脉病变程度的独立危险因素(P<0.05)，又是预测冠心病病人MACEs发生的独立预测因子(P<0.05)，进一步支持了冠心病与炎症反应密不可分的观点。

RDW-CV反映了外周血中红细胞体积大小的异质性，常被用于小细胞低色素性贫血的鉴别诊断。在一般人群中，RDW-CV通常在红细胞生成无效(如缺铁、慢性贫血、B12或叶酸缺乏、血红蛋白病)、红细胞破坏增加(如溶血)或输血后升高。近期有研究显示RDW-CV与C反应蛋白(CRP)、 白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞等炎症指标相关[19]，提示RDW-CV的增加可能与机体潜在的炎症状态有关，这为将RDW-CV作为一种新的炎症指标提供了一些理论上的依据。近些年有研究发现，急性心肌梗死病人RDW-CV与心肌瘢痕负担、左心室功能受损、冠状动脉钙化程度均呈现一致性表现[20-22]，这或许可以作为解释RDW-CV与心导管病人3年不良预后显著相关，且可预测支架内再狭窄的原因[23-26]。这些研究结果不可避免地掺杂了其他因素，可能对实验结果产生偏倚，但在调整了各种其他临床和实验室变量之后，通过一个前瞻性的多中心心力衰竭门诊病人队列研究，进行多变量建模，发现RDW-CV仍是死亡率和住院率的最强预测因子之一，并指出RDW-CV的升高似乎反映了炎症增加和铁代谢受损的状态[20]。本研究结果确定RDW-CV与冠状动脉Gensini评分呈正相关性(P<0.001)，与NLR一样，RDW-CV是Gensini评分的独立危险因素，也是冠心病病人MACEs发生的独立预测因子。这肯定了RDW-CV作为预测心血管疾病不良结局的新型炎症标志物的作用。但也有文献报道出了相反的结果，提出侧支发育不良的稳定型心绞痛病人的RDW-CV明显较低[27]，而这需要更多的研究者进一步研究二者之间具体的作用机制加以证实。

作为新型炎症指标的NLR、RDW-CV与冠心病病变程度明显相关，并且是冠心病病人病变严重程度和不良事件发生的独立预测因子，但其病理生理机制仍有待探索。本研究局限性有样本量较少，随访时间有限，且未能将NLR、RDW-CV联合深入观察其与结果是否一致，因此，本研究结果有待今后研究，以获得更精准和令人信服的结论。