慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前全球第4位疾病死亡原因，每年至少有290万COPD病人死亡，2020年COPD将成为世界第3位疾病死亡原因[1]。COPD是全身性疾病，大量研究表明其临床表现除了肺部炎症外，还涉及一系列的肺外表现，包括心血管疾病、骨质疏松、代谢综合征等，其中心血管疾病是COPD最常见的致死原因[2]。据统计，心力衰竭病人中30%合并COPD，而COPD病人中则20%存在心力衰竭[3]。COPD合并心力衰竭往往导致病情加重，致使预后较差，临床上多需药物联合治疗，但药物联用可能会加重药物副作用，而部分病人难以耐受。托拉塞米作为新型高效髓袢利尿剂，具有利尿效果持续、起效快、安全性突出、经济性理想、量效关系稳定等优势，现已广泛应用于肝硬化腹水、中重度水肿、急慢性心力衰竭等病种的临床治疗中[4]。近年来有研究表明，他汀类药物能够改善COPD合并心力衰竭病人心肺功能，并减轻其机体全身炎症反应，从而改善生活质量[5]。本研究旨在观察托拉塞米联合阿托伐他汀对COPD合并急性心力衰竭病人基质金属蛋白酶(MMP)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2016年6月—2018年2月本院住院诊治的80例COPD合并急性左心力衰竭病人。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[6]中COPD诊断标准，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]中急性左心衰竭诊断标准；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；知晓本研究内容，自愿参与并签署知情同意书。排除标准：严重低血压、血容量不足、严重电解质紊乱、严重心律失常；急性心肌梗死、急性肺水肿、恶性肿瘤；严重肝肾功能不全，或造血、凝血功能障碍；合并其他器官功能衰竭；合并精神疾患无法配合相关治疗与检查；存在托拉塞米或阿托伐他汀用药禁忌；正在参加其他临床试验。依据所有研究对象住院号编号，参考随机数字表法分为对照组与试验组，每组40例。对照组：男23例，女17例；年龄45～76(64.68±8.38)岁；COPD病程5～12(8.47±1.09)年；肺功能损伤程度、轻度9例，中度22例，重度9例；心功能NYHA分级Ⅲ级26例，Ⅳ级14例。试验组：男20例，女20例；年龄45～79(64.81±8.42)岁；COPD病程4～14(8.52±1.12)年；肺功能损伤程度：轻度8例，中度20例，重度12例；心功能NYHA分级Ⅲ级23例，Ⅳ级17例。两组性别、年龄、COPD病程、肺功能损伤程度、心功能分级等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有均衡性。

1.2 治疗方法 入院后两组均给予相同基础治疗，即持续低流量吸氧、扩管、抗感染、解痉、祛痰、平喘、营养支持、纠正水电解质及酸碱平衡、使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类制剂、适当洋地黄制剂等常规综合治疗措施。对照组给予托拉塞米片(南京正科医药股份有限公司，国药准字：H20052493，规格：每片10 mg)10 mg，每日晨起口服1次；试验组加服阿托伐他汀(Pfizerireland Pharmaceuticals，国药准字：J20120050，规格：每片10 mg)每次20 mg，1次/日。两组均持续治疗1个月后统计疗效。

1.3 观察指标 炎症介质：采集治疗前后晨起空腹外周静脉血3 mL，加入柠檬酸钠抗凝，3 000 r/min离心15 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清白细胞介素-6(IL-6)、TNF-α，试剂盒均购自上海恒远生物科技有限公司；采用免疫比浊法检测血清C反应蛋白(CRP)，试剂盒购自上海百蕊生物科技有限公司，严格参考说明书操作。基质金属蛋白酶(MMP)：采用ELISA法检测血清MMP-2、MMP-9水平变化，试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司。肺功能：采用日本CHEST-HI801型肺功能测定仪检测第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及FEV1/FVC。心功能：采用超声心动图检测左室射血分数(LVEF)；6 min步行试验检测步行距离；采用美国Biosite公司生产的Triage Meter型干式快速荧光定量法检测血清脑钠肽(BNP)水平。

2 结 果

2.1 两组炎症介质指标比较 治疗前，两组血清IL-6、TNF-α、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后两组IL-6、TNF-α、CRP水平降低(P<0.01)；与对照组比较，治疗后试验组IL-6、TNF-α、CRP水平较低(P<0.01)。详见表1。

表1 两组血清IL-6、TNF-α、CRP水平比较(±s)

2.2 两组血清MMP-2、MMP-9水平比较 治疗前，两组血清MMP-2、MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后与治疗前比较，MMP-2、MMP-9水平降低(P<0.01)；与对照组比较，试验组MMP-2、MMP-9水平较低(P<0.01)。详见表2。

表2 两组MMP-2、MMP-9水平比较(±s) ng/mL

2.3 两组肺功能比较 治疗前，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后与治疗前比较，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC显著升高(P<0.01)；与对照组比较，试验组FEV1、FVC、FEV1/FVC较高(P<0.01)。详见表3。

表3 两组肺功能比较(±s)

2.4 两组心功能指标比较 治疗前，两组LVEF、6 min步行距离、血浆BNP比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后与治疗前比较，两组LVEF、6 min步行距离显著升高(P<0.01)，血浆BNP显著降低(P<0.01)；与对照组比较，试验组LVEF、6 min步行距离较高(P<0.01)，血浆BNP较低(P<0.01)。详见表4。

表4 两组心功能比较(±s)

3 讨 论

COPD是呼吸科常见疾病，具有患病率高、致残率高、家庭负担重等特点，已成为一项严重公共卫生问题。COPD作为一种慢性气道炎症性疾病，肺部局部炎症介质入血后，能够引起显著全身性效应，诱发或加重其合并症，从而导致生活质量下降，尤其是COPD合并心血管疾病，近年来已引起医学界的广泛重视[8]。COPD病人发生心血管疾病的危险因素增加2～3倍，因心血管事件住院率、病死率也随之增加，心血管合并症成为COPD病人死亡的重要原因[9-10]。COPD合并心力衰竭发病机制较复杂，可能与以下原因有关：COPD全身炎症介质，如IL-6、TNF-α等引起血管内皮功能障碍，从而导致动脉粥样硬化(AS)发生；机体氧化应激增强，促进内皮功能障碍以及AS发展，导致心肌细胞凋亡和心肌收缩力下降，影响左心室重构[11]。COPD病人易反复发生肺部感染，加上长期慢性缺氧、电解质紊乱等各种因素，使心肌功能在慢性损伤基础上更加严重。蛋白酶/抗蛋白酶失衡，不仅使肺实质被破坏，促进肺气肿的发展，还增加了动脉壁弹性蛋白降解，加速AS发生。

利尿剂从20世纪40年代开始用于心力衰竭的治疗，目前仍作为一线药物广泛用于急慢性心力衰竭标准方案治疗。与其他治疗心力衰竭药物相比，利尿剂是迅速缓解心力衰竭急性发作症状的首选药物，能够使肺水肿以及外周水肿在数小时或数天内消失，并有效控制液体潴留[12]。托拉塞米作为长效肾小管髓袢利尿剂，具有显著的利尿作用，其通过干扰肾小管髓袢升支粗段管腔细胞膜内Na+、Cl-、K+同向转运体系，从而降低Na+、Cl-重吸收效率，提升管腔液内Na+、Cl-浓度，使渗透压增大，影响尿浓缩，促进Na+、Cl-以及水液排出，达到强效利尿的目的[13]。此外，该药不仅能够抑制前列环素分解酶的生物学活性，还能竞争性阻滞血栓烷的缩血管作用，发挥扩血管功能[14]。有研究发现托拉塞米能够抑制急性心力衰竭病人神经体液的过度激活，并具有抗心肌纤维化、逆转心室重构、改善心脏血流灌注、心脏负荷等效应[15]。国外文献亦表明，托拉塞米具有醛固酮拮抗效应，对改善心功能效果显著，但对肾小球滤过率、肾血流量无明显影响，且电解质紊乱、酸碱失衡发生率较低，已被广泛用于心力衰竭的临床治疗[16]。

他汀类药物是近几十年来开发的HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前冠心病、高血压以及脑血管病的一、二级预防药物。阿托伐他汀分子结构含有一个苯环和氮杂环，服药后不需代谢即具有生物活性，具有见效快、降脂作用强、持续时间长等优势；其还具有抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖、迁移和促进其凋亡、减少动脉壁泡沫细胞形成、抑制巨噬细胞和单核细胞的附和分泌功能、抑制血小板聚集等作用[17]。有研究发现，阿托伐他汀治疗心力衰竭疗效优于常规治疗，其可能作用机制如下[18]：调节心脏自主神经功能来抑制心室重构；逆转血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)介导的心肌肥厚、纤维化过程来抑制心肌细胞肥大；抑制或清除炎症介质，减轻机体微炎症反应；清除氧自由基，减少氧化过程对心肌细胞的损伤。总之，阿托伐他汀具有多效性，不仅能改善心力衰竭病人的心肌重构和血管内皮功能，还能促进血管新生、抗炎和稳定冠状动脉斑块。

COPD病人除了肺部炎症外，还普遍出现循环中炎症介质标记物明显升高，如IL-6、TNF-α、CRP等[19]，提示COPD存在全身性炎症反应。全身性炎症反应则增加心血管疾病的发生，其非常重要的途径就是促进AS的发展，这点目前已经得到公认。AS起始于炎症介质所致的血管内皮损伤，活化的T淋巴细胞和巨噬细胞刺激IL-6、TNF-α等细胞因子，从而促进粥样斑块形成物质的沉积，共同推动AS发展。CRP能够抑制纤溶酶原激活物形成，损伤血管内皮细胞的纤溶功能，进一步促进粥样斑块破裂后血栓形成。IL-6、TNF-α、CRP等炎症介质在心力衰竭发展过程中亦具有重要作用，其表达水平上调，能够诱导心肌细胞凋亡，并抑制心肌收缩，加重心力衰竭。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后IL-6、TNF-α、CRP水平显著降低，但试验组下降更加显著(P<0.01)，表明COPD合并急性心力衰竭病人存在全身性炎症反应，托拉塞米联合阿托伐他汀具有良好抗炎作用。蛋白酶/抗蛋白酶在正常机体环境中维持动态平衡，共同保证损伤组织的正常修复。大量研究表明，基质金属蛋白酶尤其MMP-2、MMP-9，作为血管弹性蛋白降解的关键酶，其在COPD病人肺组织、肺泡巨噬细胞以及循环中显著升高。在关于AS与弹性蛋白酶活性研究中发现，MMP-9水平与主动脉和肱动脉PWV呈线性正相关，表明弹性蛋白酶包括MMP-9可能参与AS发展过程[20]；再者，MMP-2、MMP-9能够活化转化生长因子、TNF-α等细胞因子，促进新胶原形成，从而破坏心肌细胞，加重心室重构[21]。本研究结果显示，与对照组比较，试验组MMP-2、MMP-9水平显著较低(P<0.01)，提示托拉塞米联合阿托伐他汀能够降低MMP-2、MMP-9生物活性，并在一定程度上抑制心室重构，从而改善心肌损伤。心功能检测发现，托拉塞米联合阿托伐他汀能够提高LVEF、6 min步行距离，降低血浆心力衰竭标志物BNP水平，在心力衰竭的治疗过程中发挥重要作用。此外，试验组肺功能改善情况显著优于对照组(P<0.01)，说明托拉塞米联合阿托伐他汀对COPD合并急性心力衰竭病人心肺功能具有一定程度的改善作用。

综上所述，托拉塞米联合阿托伐他汀能够显著降低COPD合并急性心力衰竭病人血清TNF-α、MMP-9水平，并改善心肺功能，为临床筛选COPD合并心力衰竭优质治疗手段提供了参考。