2型糖尿病(T2DM)是临床常见病，是一种机体胰岛素相对或绝对不足引起的糖、蛋白质、脂肪等代谢紊乱的内分泌代谢性疾病，目前居于严重危害慢性病的第3位[1]。心血管疾病是致使T2DM病人死亡的主要原因，与非T2DM者相比，T2DM病人心血管疾病患病率明显升高。可见，T2DM与心血管疾病发生密切相关，其发生心律失常概率亦显著增大[2]。目前多数学者认为T2DM病人发生心律失常，考虑机制与血糖代谢障碍、心脏神经病变有关[3]。心律失常严重时会引起猝死及心力衰竭，对病人生命构成严重威胁。临床治疗方式主要以药物治疗为主，有效治疗药物研究引起学者的广泛关注。β受体阻滞剂在临床上应用范围较广，在高血压、心力衰竭等疾病的应用疗效肯定[4]，但在心律失常疾病方面研究和应用报道较少。黄连温胆汤除治“大病后，虚烦不得眠”之外，又“治惊悸，主心胆虚怯，触事易惊，或梦寐不详……或短气悸乏，或复自汗，四肢浮肿，饮食无味，心虚烦闷，坐卧不安”，现广泛用于治疗痰热为患所致的心悸、怔忡、狂证、郁证、不寐等病症[5]。本研究采用黄连温胆汤联合美托洛尔治疗T2DM合并心律失常病人，观察其对血清脂联素(APN)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平及心率变异性(HRV)的影响，为临床诊治糖尿病合并心律失常提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2018年2月我院住院治疗的88例T2DM合并心律失常病人，均符合T2DM诊断标准[6]，且通过询问病史、查体、心电图检查等明确并发室性心律失常，除外由洋地黄中毒、电解质紊乱、酸碱平衡失调、感染引起的心律失常以及严重心力衰竭及多器官功能障碍和显著心动过缓。根据研究对象住院号编号，按照随机数字表法分为对照组与试验组，每组44例。对照组：男24例，女20例；年龄30～72(54.68±7.28)岁；病程1～8(4.38±0.55)年；心律失常类型：窦性心动过速26例，室性期前收缩18例。试验组：男21例，女23例；年龄30～75(54.73±7.32)岁；病程1～10(4.52±0.60)年；心律失常类型：窦性心动过速21例，室性期前收缩23例。两组性别、年龄、病程、心律失常类型等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 入院后测量体重、心率、血压以及血糖情况，并予常规基础治疗，包括卧床、吸氧、纠正水电解质平衡、控制血压、血糖等。对照组予琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150044，规格：每片47.5 mg)每次47.5 mg口服，1次/日。试验组在对照组治疗基础上加用中药黄连温胆汤口服，组方：炒黄连9 g，陈皮15 g，法半夏12 g，茯苓20 g，炙甘草15 g，枳实12 g，竹茹9 g，黄芪30 g，远志9 g，石菖蒲10 g，大枣10 g。1剂/日，水煎取汁300 mL，分早晚温服。两组均维持治疗1个月后评定疗效。

1.3 观察指标 血清相关指标：采集治疗前后外周静脉血3 mL，以3 500 r/min离心15 min，取上层血清待测。采用放射免疫分析法测定APN、TNF-α、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒均购自北京北方生物技术研究所，并严格按照说明书步骤操作。HRV采用动态心电分析系统评价全部窦性心搏RR间期标准差(SDNN)、RR间期平均值标准差(SDANN)、相邻RR间期差值均方根(RMSSD)、相邻NN之差超过50 ms百分比(PNN50)。心功能：采用Philips 5500彩色超声多普勒超声诊断仪检测左室射血分数(LVEF)、每搏量(SV)、心脏指数(CI)、舒张早期最大血液流速与舒张晚期最大血液流速比值(E/A)。

1.4 疗效评定标准 参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[7]心律失常疗效标准。显效：心悸、胸闷等自觉症状完全消失，且室性心律失常次数减少>90%；有效：心悸、胸闷等自觉症状有所好转，且室性心律失常次数减少≥50%；无效：心悸、胸闷等自觉症状无变化甚至恶化加重，且室性心律失常次数减少<50%。

2 结 果

2.1 两组APN、TNF-α、hs-CRP水平比较 与治疗前比较，治疗后两组血清APN水平显著升高(P<0.01)，TNF-α、hs-CRP水平显著降低(P<0.01)；与对照组比较，治疗后试验组血清APN水平较高(P<0.01)，TNF-α、hs-CRP水平较低(P<0.01)。详见表1。

表1 两组血清APN、TNF-α、hs-CRP水平比较(±s)

2.2 两组HRV指标比较 与治疗前比较，两组治疗后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平升高(P<0.01)；与对照组比较，治疗后试验组SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平显著较高(P<0.01)。详见表2。

表2 两组HRV指标比较(±s)

2.3 两组心功能比较 与治疗前比较，两组治疗后LVEF、SV、CI、E/A水平显著升高(P<0.01)；与对照组比较，治疗后试验组LVEF、SV、CI、E/A水平显著升高(P<0.01)。详见表3。

表3 两组心功能比较(±s)

2.4 两组临床疗效比较 治疗1个月后，对照组显效16例，好转18例，无效10例，总有效率77.27%；试验组显效24例，好转16例，无效4例，总有效率90.91%，两组比较差异有统计学意义(Z=-1.998，P=0.046)。

3 讨 论

随着T2DM病情的发展会影响心肌的供血，致使心肌细胞的跨膜动作电位因缺血而发生局限性传导延迟和时限延长，最终增加心肌电生理的不稳定性引起心律失常的发生[8]；其次长期高血糖引起交感神经兴奋亢进，同时迷走神经活性降低，增加了心肌细胞的自律性，从而缩短了心肌细胞不应期[9]。目前，关于T2DM病人发生心律失常的发生率报道不尽一致，Movahed等[10]报道T2DM病人心律失常发生率为14.9%～33.5%。室性心律失常的临床表现差异较大，可以毫无症状，也可以引起血流动力学障碍，甚至心脏性猝死[11]，严重威胁病人的生命健康。

美托洛尔是第二代β受体阻滞剂，为全球首个选择性β1受体阻滞剂，目前被临床广泛应用于高血压、心肌病、心律失常等多种心血管疾病的治疗。该药选择性阻断心脏β1受体，抑制交感神经对心脏活动的影响，降低窦性心律、传导速度和异位起搏点的活动性，同时影响非起搏点的动作电位，包括延长动作电位时程和有效不应期[12]。美托洛尔竞争性阻断β1受体与交感神经末梢释放的去甲肾上腺素的结合，从而抑制交感神经的兴奋性。另外，美托洛尔亲脂性能够有效通过血脑屏障，致使交感中枢被抑制，产生中枢介导性保护作用，最终降低交感神经的张力和血浆去甲肾上腺素浓度，增加迷走神经的兴奋性，发挥中枢抗心律失常作用[13]。与其他类型抗心律失常药物相比，美托洛尔不但能够预防心室增大及心律失常复发，还可以与其他类型抗心律失常药物联用发挥增效作用。据报道，β受体阻滞剂是唯一能够降低急性心肌梗死和Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭所致猝死的抗心律失常药物。另外，β受体阻滞剂能够提高室颤阈值，有效减少心血管疾病猝死率和总死亡率30%～40%，改善远期预后，这是选用β受体阻滞剂抗心律失常的一大优势[14]。

心律失常属中医学“心悸”“怔忡”“脉结代”等疾病范畴[15]，清代吴澄《不居集怔忡惊悸健忘善怒善恐不眠》中描述：“心者，身之主，神之舍也。心血不足，多为痰火扰动”。李用粹《证治汇补》曰：“痰迷于心，为心痛惊悸怔忡恍惚。”由此可见，痰热扰心为现代临床中心悸的常见类型[16]。黄连温胆汤出自清代陆廷珍《六因条辨》，主治胆失清净、痰热内扰所致的多种内科病症。方中黄连苦寒泻火，清心除烦；半夏燥湿化痰、消痞散结，二者配伍清热化痰为君药。以竹茹涤痰清热、止呃除烦为臣药，“胆遂胃降，必假阳明为出路”，故配以枳实以泻之，有助黄连、半夏清热化痰之力。佐以茯苓利水渗湿，陈皮健脾燥湿化痰， 生姜温脾和胃。使以甘草，调和诸药。全方配伍严谨，以奏清热涤痰，宁心安神之效[17]。现代基础研究表明，小檗碱为黄连主要提取物，其能够促进细胞外Ca2+内流，胞内Ca2+浓度升高，起到正性肌力作用，提高窦房结起搏节律性，并使心脏传导由单向传导阻滞变为双向传导阻滞，甚至破坏折返环，消除折返性心律失常[18]。甘草能够减少异位起搏，并改善心电传导，从而提高机体应激能力，具有一定程度抗心律失常的作用。黄连温胆汤既治痰火瘀阻之标，又能祛痰火瘀阻之源，使心胆恢复清净之性。在临床诊治过程中须紧紧抓住痰火内结、痰瘀互阻这一病机关键，灵活化裁运用，治疗多种基础疾病所致快速性心律失常，疗效显著。

APN是胰岛素敏感性的重要调节因子，在以胰岛素抵抗为主的T2DM发生发展过程中，APN浓度显著降低。田林红等[19]发现T2DM合并心律失常病人血APN浓度显著低于对照组(P<0.01)，这也从侧面证实了T2DM发生心律失常可能与APN缺乏有关。有研究表明，心律失常病人体内往往产生大量TNF-α、hs-CRP等炎症因子，上述细胞因子能够诱发心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡。此外，还能进一步加重机体炎症反应，加速心血管血栓形成，从而使急性心血管事件发生概率大大增加。因此，在心律失常治疗过程中，检测血清炎症因子浓度变化，及时评估疗效及预后显得尤为重要[20]。HRV作为评估心脏自主神经活动的指标，当自主神经对心脏调节能力下降时，心肌细胞不稳定增强，从而使心室颤动阈值大大降低，进而诱发猝死，所以检测HRV具有重要临床价值[21]。本研究结果显示，两组SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50显著升高，但试验组升高更加显著(P<0.01)，说明黄连温胆汤联合美托洛尔在改善T2DM合并心律失常病人HRV参数异常方面的效果更加理想。本研究结果亦显示，与对照组比较，试验组心功能中LVEF、SV、CI、E/A水平较高(P<0.01)，进一步证实了黄连温胆汤联合美托洛尔治疗T2DM合并心律失常的有效性。

综上所述，黄连温胆汤联合美托洛尔治疗2型糖尿病合并心律失常疗效显著，能够有效改善心率变异性参数异常以及心功能，可能与上调APN、下调TNF-α表达有关。但由于本研究纳入样本量较少，故黄连温胆汤联合β受体阻滞剂用于T2DM合并心律失常病人中的治疗效果及具体机制还需进一步深入探讨。