张博为 钱浩 张乐乐 方理刚 林雪

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

患者女性，44岁，因“活动耐量下降4个月”于2019年5月27日入院。患者于2019年1月无诱因出现运动耐量下降，步行5～10 m需停步休息，伴双下肢水肿。2019年1月20日就诊于我院，查心率110次/min，血压110/91 mmHg，查血常规：白细胞4.36×109/L，血红蛋白90 g/L，平均红细胞体积90.1 fl，平均红细胞血红蛋白28.8 pg，血小板93×109/L；血生化：白蛋白32 g/L，总胆红素37.9 μmol/L，直接胆红素24.2 μmol/L；心脏相关酶谱：肌钙蛋白I 0.058 μg/L(0～0.056)，N末端B型利钠肽原637 pg/ml(0～125)；凝血：凝血酶原时间20.5 s，活化部分凝血酶原时间30.3 s，D-二聚体5.18 mg/L；血气分析：pH 7.464，氧分压83.6 mmHg，二氧化碳分压42.0 mmHg。抗核抗体、抗ENA抗体(-)；24 h尿蛋白1.06 g。超声心动图：心肌病变，心肌回声稍增强，室间隔10 mm，左室后壁11 mm，左室舒张末内径48 mm，双房增大，左房61 mm×44 mm，右房55 mm×45 mm，左室收缩功能重度减低，室壁运动普遍减低，左室射血分数(LVEF)29%，主动脉瓣见少量反流束，二、三尖瓣见中-大量反流束。左室限制性舒张功能减低，轻度肺高压，肺动脉收缩压40 mmHg，下腔静脉增宽。CT肺血管造影：双肺动脉部分分支管腔内可疑充盈缺损，充盈不佳可能，肺栓塞不除外；右肺中叶肺动脉显示不清，闭塞可能；右肺体积较小，分两叶，右肺中叶支气管可疑截断；心脏增大，右心房为著。下肢深静脉超声未见明确血栓。既往史：2007年行肺部纤维瘤切除术，术后病理提示良性病变；2018年6月外伤后行左侧锁骨骨折内固定手术，同期发现血红蛋白下降，最低达50～60 g/L。否认高血压、糖尿病及其他心脏疾病相关病史。月经有时量多。个人史、家族史无殊。

分析患者育龄期女性，首次就诊时以活动耐量显著下降及水肿为主要表现，门诊就诊时有三个临床诊断比较突出：一是全心衰竭，LVEF仅29%；二是患者存在可疑肺栓塞；三是患者存在正细胞正色素贫血，有显著凝血延长，贫血原因不清楚。多数导致双心室功能衰竭的疾病是慢性疾病的晚期，如冠心病、高血压性心脏病、心房颤动等，其他的可能原因包括多种心肌病如肥厚型心肌病、扩张型心肌病晚期等，但是患者的病史均不支持上述疾病。患者存在贫血，但并非重度贫血，且贫血导致的心力衰竭多为高动力心力衰竭为主，多见于肾功能障碍患者。

患者分别就诊于呼吸内科和心内科门诊。呼吸内科医生认为患者肺栓塞诊断依据不足，未给予抗凝治疗。心内科门诊考虑LVEF降低的心力衰竭急性加重，予呋塞米20 mg每日2次、螺内酯20 mg每日2次利尿3 d，同时加用沙库巴曲缬沙坦100 mg/d、地高辛0.125 mg/d、曲美他嗪缓释片35 mg每日2次治疗，此后患者规律服用上述3种药物，每月返院随诊，期间运动耐量较前好转，步行1 km无明显喘憋。但心力衰竭原因不明，为进一步明确病因入院。近一年体重下降5 kg。入院查体：心率98次/min，血压99/63 mmHg，指氧(自然状态)98%，身高170 cm，体重55 kg，全身浅表淋巴结不大，甲状腺Ⅲ度大，质韧，无震颤，无杂音。舌体无胖大，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾未触及，移动性浊音(-)。双下肢无水肿。复查血常规：白细胞3.78×109/L，血红蛋白96 g/L，血小板223×109/L。尿常规：红细胞25 /μl，蛋白微量。24 h尿蛋白0.52 g。便潜血(+)。肌钙蛋白I(-)、B型利钠肽208 ng/L。心电图：心率79次/min，肢导低电压(图1)。超声心动图：心肌病变，心肌回声增强，右心房室内径正常高限，轻度三尖瓣关闭不全，重度二尖瓣关闭不全，左室收缩功能正常低限(EF 52%)，室壁运动普遍减低，右心室收缩功能正常，左室舒张功能正常(图2)。冠状动脉CT血管造影未见明确冠状动脉狭窄。肺灌注显像：未见明显异常，无肺栓塞证据。甲状腺及颈部淋巴结超声：甲状腺体积增大。治疗上给予患者停用地高辛，将沙库巴曲缬沙坦调整为50 mg每日2次，继续应用曲美他嗪。

图1 患者2019年5月入院后心电图

LA：左心房；LV：左心室；RA：右心房；RV：右心室；A：心尖四腔心平面，心脏各腔室大小大致正常，室壁无明显增厚；B：胸骨旁长轴平面，左室后壁、室间隔回声稍增强图2 患者2019年5月入院后超声心动图

分析患者经过抗心力衰竭治疗后，症状明显好转，左右心室功能显著恢复，左右心房缩小，但导致患者心力衰竭的原因仍旧不清，考虑到超声心动图多次提示心肌病变，对于心肌病变的原因应进行进一步筛查。美国心脏病协会将原发性心肌病分成三大类：一类是遗传相关性疾病，患者无心肌病遗传史；第二类为获得性心肌病，如感染、应激、围产期心肌病及心动过速性心肌病等，该患者亦无依据；第三类是混合型心肌病，包括以心室扩张为表现的心肌病及以限制为表现的心肌病，该患者曾有双房大、舒张功能呈限制性减低，应考虑为限制型心肌病。限制型心肌病定义为以左右心室非扩张性、心室充盈限制舒张功能不全为特征的心肌病，一侧或双侧受累，病因可为继发性和特发性，分别为浸润性、累积性、非浸润性和心内膜心肌病，结合患者病史，应重点筛查浸润性心肌病如淀粉样变性等。此外患者入室心率偏快，甲状腺明显增大，需除外甲状腺功能亢进，考虑到患者为中年女性，免疫性疾病亦不能除外。

进一步筛查提示，M蛋白方面：血清蛋白电泳：M蛋白16.20 g/L，占总蛋白20.8%；血清免疫固定电泳IgGκ阳性。血清游离κ 56.0 mg/dl，血清游离λ 5.9 mg/dl，κ/λ 9.4929。骨髓涂片：增生活跃，红细胞呈缗钱状排列，浆细胞占6.5%，个别浆细胞初浆区消失。余大致正常。骨髓活检：少许骨及骨髓组织，骨髓组织中造血组织与脂肪组织比例大致正常；造血组织中粒/红系比例大致正常；巨核细胞偶见；免疫组化结果：CD138(-)，CD38(-)，CD20(散在+)，CD3(-)，CD15(+)，CD235a(±)，CD61(散在+)，MPO(+)，PC(灶+)，CD79α(-)。贫血方面：网织红细胞1.30%；血清铁64 μg/dl，总铁结合力453 μg/dl，铁蛋白13 ng/ml，转铁蛋白饱和度12.9%，维生素B12 276 pg/ml，血清叶酸12.1 ng/ml；内因子抗阴性。免疫方面：抗磷脂抗体谱、狼疮抗凝物、ANCA阴性。甲状腺功能正常。入院后贫血相关血清学检查提示患者缺铁性贫血可能，同时患者便潜血阳性，自诉定期查体半年前曾行肠镜检查未见明显异常。心脏磁共振成像结果回报：不除外浸润性心肌病；左室壁舒张受限、收缩运动减低，LVEF 42.8%；右室壁运动略减低，RVEF 43.9%；左室心内膜下弥漫性首过灌注减低；室间隔、左室壁心内膜下延迟强化，边缘模糊，基底段为著；二尖瓣关闭不全(图3)。

A：左室短轴层面(中部乳头肌)；B：心尖四腔心层面图3 患者心脏磁共振成像示室间隔及左室外侧壁心肌不均匀点片状延迟强化，以心内膜为著

分析入院后经过初步筛查发现患者存在较高水平的单克隆丙种球蛋白血症，此表现病因包括多发性骨髓瘤、淀粉样变、华氏巨球蛋白血症、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、其他恶性肿瘤等。其中除其他系统恶性肿瘤继发M蛋白增多外，其他病因均为血液系统疾病，大部分可以通过骨髓涂片进行鉴别。此时临床检查已高度提示患者可能患有系统性淀粉样变性，接下来需要找到支持临床诊断的病理学指标。

完善骨髓病理特殊染色：高锰酸钾刚果红(±)，刚果红(±)，醇化刚果红(±)。行腹部脂肪、舌体、齿龈活检：高锰酸钾刚果红、刚果红、醇化刚果红染色均为阴性。患者在活检后均出现了局部创口明显出血倾向，其中腹壁皮下血肿、硬结4 cm，齿龈伤口持续渗血，多次应用肾上腺素、凝血酶原外敷压迫，效果不佳。舌体伤口间断出血，多次晨起后口中有大量血凝块，考虑为夜间缓慢出血所致，口外科多次缝合。期间查血小板、凝血功能、凝血因子Ⅹ活性均正常。

分析患者经过多处活检，均没有确切淀粉样变性的病理证据，但患者小创口活检却出血不止，使临床医生更加不能除外淀粉样变性的可能性。淀粉样变患者出血倾向明显高于普通人群，主要包括明确的异常出血及凝血功能异常两方面。可能的机制包括继发性凝血因子Ⅹ缺乏、肝脏受累晚期凝血因子合成障碍、获得性血管性血友病及淀粉样物质浸润血管造成血管壁功能异常。其中，前三种机制均会出现凝血功能异常，因部分淀粉样变患者有明确出血倾向，但检测凝血功能正常，故推测出血倾向由淀粉样物质浸润血管壁造成，但目前其机制尚不明确。

继续给予患者完善心肌活检，进行心肌活检前为了避免活检并发症，于活检前1 h应用凝血酶原复合物800 U静脉输注，活检过程顺利，穿刺点无明显出血倾向。心肌病理回报：心内膜下见少许粉染物沉积，结合特殊染色病变，不除外淀粉样变。特染结果：刚果红(-)，醇化刚果红(+)，高锰酸钾化刚果红(-)。考虑原发性轻链型淀粉样变诊断明确，追查心肌组织质谱检测结果，血液科门诊随诊。

分析原发性轻链型淀粉样变诊断标准包括：(1)组织活检经刚果红染色确认为淀粉样变；(2)血或尿发现M蛋白，或血清游离轻链比例异常；(3)病变组织经免疫组化法、免疫荧光法、免疫电镜或质谱蛋白质组学方法鉴定为轻链型淀粉样变；(4)除外多发性骨髓瘤及华氏巨球蛋白血症及其他淋巴增殖性疾病[1-2]。我院病理组织特殊染色中刚果红及高锰酸钾刚果红染色在偏振光下观察较清晰，醇化刚果红染色则在光镜下观察更清晰，三种方法互补，有一种阳性即可诊断淀粉样变。至此，患者心肌淀粉样变性诊断明确。

本例提示，随着临床医生对于系统性淀粉样变性的认识的提高，诊断率明显提高，该病已经从罕见病逐渐转变成心肌病中较为常见的疾病类型，而且随着治疗进展，此种疾病已经逐渐成为可以治疗且生存期显著延长的疾病。但我们以往对于心肌淀粉样变性的认识，均处于疾病较晚阶段，多数时候都是心肌已经出现了不可逆的肥厚和心力衰竭表现，此时在超声心动图上已经出现了较经典的“毛玻璃”样回声表现，已经丧失了早期诊断的时机。该例患者在疾病中呈现了从全心衰竭、贫血至可逆性心功能改变，提示我们淀粉样变性在疾病相对早期如能及时明确，就有可能在抗心衰治疗的同时进行原发病治疗，为长期存活赢得时机。

利益冲突：无