申 锋， 庄荣源， 郭 曦， 冯 艺， 周宇红

复旦大学附属中山医院肿瘤内科，上海 200032

促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤(desmoplastic small round-cell tumor，DSRCT)是一种罕见的软组织高度恶性肿瘤[1]，好发于青少年，发病率低，国内外研究一般以个案报道为主。DSRCT目前无标准的治疗方案，手术、化疗(包括靶向治疗)及放疗是其主要治疗方式，但治疗效果欠佳，总体预后较差。因此，本研究对我院软组织肉瘤诊治中心近年来收治的11例DSRCT患者的诊治经验及预后情况予以总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月至2018年12月我科收治11例经病理确诊的DSRCT患者。其中，男性7例(64%)、女性4例(36%)，男女发病比例为1.75∶1，中位发病年龄为27(12～49)岁。DSRCT临床发病症状以腹痛、腹胀和排便困难为主(6例，55%)。生化指标：乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高4例(36%)；肿瘤标志物：糖类抗原(CA)125升高10例(91%)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)升高9例(82%)、CA19-9升高2例(18%)，CA153升高2例(18%)。

1.2 临床分期 根据患者影像学检查资料，按照美国安德森癌症中心DSRCT分期标准[2]进行分期：Ⅰ期为病灶局限于腹盆腔(2例，18%)；Ⅱ期为广泛腹膜转移(3例，27%)；Ⅲ期为有肝转移(5例，46%)；Ⅳ期为出现腹腔外器官和(或)淋巴结转移(1例，9%)。

2 结 果

2.1 手术方式及疗效 接受手术治疗者7例(64%)。其中，4例(36%)接受根治性手术，3例(27%)接受姑息性切除术；1例(9%)接受2次手术，2例(18%)根治术中接受输血，1例(9%)术后发生粘连性肠梗阻。1例根治术后截至研究结束时(2018年12月，27个月)未见复发；3例术后复发，其中2例为根治术后4、48个月复发，1例接受2次根治手术者分别于术后8、5个月复发。1例盆腔典型DSRCT伴肝转移患者术前影像及术中术后所见如图1。

图1 1例盆腔典型DSRCT伴肝转移患者手术治疗前后

A：CT示术前肝转移病灶；B：CT示术后肝脏；C：术中见肝转移病灶，D：术中完整切除肝转移病灶；E：盆腔及肝转移切除标本

2.2 化疗及靶向治疗 行新辅助化疗者3例(27%)，化疗方案为IE[异环磷酰胺1.8 g/m2(第1～5天)+依托泊苷100 mg/m2(第1～5天), 每3周1个疗程]和VAC[长春新碱 2 mg/m2(第1天)+环磷酰胺1 200～2 400 mg/m2(第1天)+表柔比星75 mg/m2或多柔比星脂质体60～80 mg(第1天)，每3周1个疗程]方案交替。化疗48 h后均给予预防性升白细胞治疗。1例接受7个周期化疗后，疾病部分缓解(partial response，PR)，出现2级血小板下降；1例行4个周期化疗后，疗效PR，出现粒细胞缺乏伴发热；1例接受6个周期化疗后，疗效PR，出现2级呕吐。

1例未行术后辅助化疗。1例术后辅助化疗采用EP方案[依托泊苷100 mg/m2(第1～3天)+顺铂(总量75 mg/m2, 第1～3天)]，治疗4个周期。2例辅助化疗方案为IE和VAC每2个周期交替，不良反应主要为骨髓抑制和肝脏损伤。8例患者接受姑息化疗：一线化疗方案为IE和VAC交替，治疗后，3例PR，4例疾病稳定(stable disease,SD)，1例疾病进展(progressive disease, PD)；5例患者二线化疗为IP方案[(伊立替康65 mg/m2(第1、8天)+顺铂35 mg/m2(第1、8天)，每3周1个疗程]，治疗后，4例SD，1例PD。接受姑息化疗的8例患者中，接受舒尼替尼治疗者5例，其中1例PR，3例SD(肿瘤缩小)，1例PD；接受索拉非尼治疗者1例，疗效为SD，肿瘤缩小；接受依维莫司治疗者1例，疗效为SD，肿瘤缩小；接受瑞戈非尼者1例(图2)，疗效为SD，肿瘤缩小，至2018年12月已持续治疗15个月。阿帕替尼联合化疗者1例，疗效为PD。

图2 瑞戈非尼治疗DSRCT的CT评估

2.3 放 疗 行全腹、盆腔辅助放疗者1例，肿瘤靶区(GTV) 4 500 cGy/25Fx，治疗后出现2级呕吐、腹泻，研究截止时未见复发。行盆腔局部病灶伽马刀姑息放疗者1例，DT 3 840 cGy/12Fx。

2.4 其他治疗 针对肝转移病灶进行介入栓塞治疗者2例。其中，1例术中给予奥沙利铂150 mg+碘油10 mL，1个月后肝内病灶PD；1例术中给予阿霉素40 mg+顺铂40 mg+碘油8 mL, 1个月后肝内病灶SD。1例患者行2次根治性手术，均行术中腹腔热灌注治疗(顺铂100 mg/m2)， 持续灌注42～43℃，维持90 min，术后复发时间分别为8、5个月。1例患者行自体干细胞移植治疗，治疗后腹胀减轻，肿瘤缩小，疗效为SD。

2.5 预 后 截至2018年12月，11例患者中，7例死亡，平均总生存期(overal survival,OS)为 21个月(12～34个月)；4例存活，存活时间分别为6、27、48、60个月。11例患者的诊治情况及预后详见表1。

表1 患者一般资料、治疗方式及预后

PFS：无进展生存期；PD：疾病进展；SD：疾病稳定；PR：疾病部分缓解

3 讨 论

3.1 DSRCT临床特征 DSRCT是一种临床罕见的恶性肿瘤，常因肿瘤科及病理科医师对其不熟悉而导致误诊。在CT影像上，DSRCT表现为圆形或类圆形肿块，囊壁不强化或轻度强化，边缘有时较光滑，常被误诊为良性囊肿。良性囊肿一般较小、单发、边缘较清晰，体积不随时间明显改变；DSRCT常多发，肿瘤偏大，边缘不规则、相对不清晰，并可在短时间内快速增大。DSRCT在显微镜下呈胶原带分隔蓝染的小圆细胞巢，并出现浓染的细胞核，染色质浓缩及核分裂像多见，形态上常与间质瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、原始性神经外胚瘤、腺癌等相混淆；免疫组化可见肿瘤同时表达上皮源性、神经源性和间叶组织的标志物，其分子生物学特征是t(11;22)(p13;q12)染色体易位使EWS的N-末端结构域和WT1的C-末端DNA结合域融合[3]，形成EWS-WT1 融合蛋白，导致转录因子异常表达，这种转录因子与DSRCT发病相关[3]。

3.2 手术治疗 根治性切除手术是治愈DSRCT的唯一手段，但由于该肿瘤起病隐匿，且具有高度侵袭性，临床发现时肿瘤常已出现腹、盆腔广泛播散，累及或侵犯腹膜、小肠、结直肠、脾脏、肾脏、卵巢、子宫、腹膜后淋巴结和大血管等，甚至出现肝多发转移，手术难度极大，往往需要多学科医师如普通外科、妇产科、泌尿外科和血管外科等科室医师同台手术。DSRCT的手术方式为肿瘤完整切除伴腹腔累及脏器的广泛切除和区域淋巴结清扫，有时需要进行大血管阻断和置换，因此建议此类患者手术，尤其是“黄金第一刀”，应在肉瘤诊治经验丰富的多学科临床中心进行。对于初诊难以切除的肿瘤，可以先通过新辅助化疗缩小肿瘤体积，再进行手术，以降低手术切除难度、减少手术创伤。对于广泛播散的肿瘤，达到切缘阴性的R0切除非常困难，常为R1、R2切除。但是，即使是姑息减瘤手术，也能为患者改善生活质量及生存带来获益。国外一项研究[4]纳入的66例DSRCT患者中，接受手术切除肿瘤患者的3年生存率为58%，而未手术组3年后无存活者。本研究纳入的11例患者中，未接受手术治疗者的平均总生存期(OS)仅为13个月，接受手术治疗者为27个月，且生活质量较未手术组改善。

3.3 化 疗 全身系统性化疗能使肿瘤缩小，并可降低患者死亡率。Kushner等[5]以为，P6方案是DSRCT的经典化疗方案，即IE 和HD-VAC交替方案：第1、2、3、6个周期用 VAC方案(环磷酰胺4 200 mg/m2+长春新碱2 mg/m2+多柔比星75 mg/m2)；第4、5、7个周期采用IE(异环磷酰胺9 g/m2+依托泊苷500 mg/m2)。该方案带来的疾病控制率(CR+PR+SD)达100%，纳入的12例患者中7例(58%)达到完全缓解(complete response,CR)，4例达PR(33%)[5]。本研究中，DSRCT对IE/VAC均有效，PR者5例，无CR病例，有肿瘤缩小的SD者5例，发生3～4级骨髓血液毒性反应达45%(5/11)。本研究中化疗后无患者CR的原因可能为化疗剂量较P6方案有所下调。此外，伊立替康、拓扑替康、卡铂、顺铂也见于DSRCT的二线及以上化疗方案，但疗效均不及IE/VAC方案[6]。

3.4 放 疗 目前，多数学者认为，全腹盆腔放疗能为DSRCT患者带来生存获益。Atallah等[7]纳入的103例DSRCT患者中，接受放疗和未接受放疗组3年生存率分别为61.2%、37.6%, 平均生存时间分别为40.3、28.3个月(P<0.05)。出血性肠炎、肠梗阻、肠穿孔及血液学毒性限制了全腹盆腔放疗的应用。调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)通过精准定位、提高照射精度、优化放疗剂量，达到了提高放疗疗效和减少不良反应的目的。Desai等[8]分析31例DSRCT患者的放疗疗效，发现IMRT较全腹盆腔放疗毒性减弱，如2级或以上胃肠道毒性(33%vs77%,P=0.04)、4级血液学毒性(33%vs86%,P=0.02)明显降低。

3.5 腹腔热灌注化疗 腹腔热灌注化疗通过将大量含有化疗药物的灌注液加热到一定温度，持续循环恒温灌注入患者腹腔内，持续作用一段时间后，能有效清除腹腔内残留肿瘤细胞及微小病灶。Hayes-Jordan等[9]进行的一项2期前瞻性单臂研究中，14例DSRCT患者接受减瘤术+腹腔热灌注化疗(顺铂)后，平均生存期达43个月，3年存活率为79%。Subbiah等[10]回顾分析了安德森癌症中心187例DSRCT患者的临床资料，其中72例接受含顺铂方案的腹腔热灌注化疗，虽然其有2年OS获益(P<0.05)，但是3年和5年OS与未接受腹腔热灌注化疗者差异无统计学意义。因此，腹腔热灌注化疗对DSRCT的价值有待进一步探讨。

3.6 靶向治疗 DRSCT在组织学形态上表现为围绕肿瘤细胞的纤维基质反应和新生血管生成，与EWS-WT1融合基因诱导血小板衍生生长因子表达、促进纤维母细胞和内皮细胞有丝分裂有关[3]。抗血管及阻断血小板衍生生长因子受体的靶向药物已应用于治疗DSRCT，并取得了一定的疗效，患者耐受性较好。1例DSRCT患者经小分子抗血管药阿帕替尼500 mg/d治疗后，无进展生存期(progress free survival, PFS)至少延长4个月[11]。Bétrian等[12]的靶向药物治疗中，6例接受舒尼替尼、2例接受索拉非尼、1例接受贝伐单抗，平均PFS分别延长3.1、2、4个月。本研究采用舒尼替尼治疗的患者中，1例PD；4例有效患者PFS平均延长4.5个月；1例采用瑞戈非尼治疗者PFS至研究截止时已延长15个月。

3.7 干细胞移植 干细胞移植对DSRCT有一定效果。Bailey等[13]对20篇文献中256例患者的临床资料进行荟萃分析，其中71例患者接受了干细胞移植，与未接受移植的185例患者相比，其3年生存率(45%vs30%)及5年生存率(17%vs11%)均提高(P<0.05)。

综上所述，DSRCT是一种罕见、高侵袭性、预后差的恶性肿瘤，其预后与分期和治疗方式密切相关，建议患者在软组织肉瘤诊疗经验丰富的多学科临床中心进行诊治。在多学科协作下，制定最佳个体化方案，借助手术、化疗、放疗、介入及分子靶向等多种治疗模式，才能给此类患者带来生存获益，并提高其生活质量。本研究至研究截止存活的4例患者中，1例存活已达48个月，该例患者肿瘤初始分期为局限于盆腔的Ⅰ期，且进行了R0手术；1例姑息手术患者存活60个月，该例患者接受了减瘤手术+化疗+放疗，且常规化疗治疗失败后进行了基因二代测序(next generation sequencing，NGS)，使用索拉非尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等小分子靶向药物。