陆绪亮，宋洪涛，戴海斌

(1.福建省武夷山市立医院药剂科，武夷山 354300；2.南京军区福州总医院药学科，福州 350025；3.浙江大学医学院附属第二医院药剂科，杭州 310009)

1 病例介绍

患者，男，57岁，体质量 64 kg，2014年10月25日因“吞咽困难、头晕、左眼疼痛及睁眼困难1 d”就诊于福建省武夷山市立医院急诊神经内科。查头颅CT排除脑出血可能，头颅磁共振检查提示“双侧半卵圆中心、右基底节区少许散在腔隙性缺血灶”，结合临床表现、辅助检查等诊断为脑梗死，给予阿司匹林肠溶片200 mg，qd；瑞舒伐他汀钙片10 mg，qn；泮托拉唑胶囊40 mg，qd；丁苯酞软胶囊0.2 g，tid；前列地尔注射液10 mg，qd；奥拉西坦注射液4 g，qd。

2014年10月28日拟“脑梗死”收治住院，伴右侧肢体感觉异常2 d。予阿司匹林肠溶片100 mg，qd；瑞舒伐他汀钙片10 mg，qn；泮托拉唑胶囊40 mg，qd；丁苯酞软胶囊0.2g，tid；氯沙坦/氢氯噻嗪片125 mg，qd；前列地尔注射液10 mg，qd。2014年10月29日查肝功能正常，腹部B超提示：脂肪肝，胆囊壁胆固醇结晶。2014年11月1日停前列地尔注射液，予瑞舒伐他汀钙片20 mg，qn，2014年11月5日复查肝功能，丙氨酸氨基转移酶(ALT)137 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)87 U·L-1，直接胆红素0.8 μmol·L-1，总胆红素6.6 μmol·L-1。2014年12月6日修改治疗方案，给予瑞舒伐他汀钙片(IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，规格：10 mg，批号：H20140563)10 mg，qn；护肝片4片，tid；多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，tid；其他药物继续使用。2014年11月10日复查肝功能，ALT 92 U·L-1，AST 44 U·L-1，直接胆红素1.3 μmol·L-1，总胆红素6.2 μmol·L-1，予出院带药继续治疗。

2014年11月25日门诊复查肝功能，ALT59 U·L-1，AST 29 U·L-1，直接胆红素1.3 μmol·L-1，总胆红素7.4 μmol·L-1，停多烯磷脂酰胆碱胶囊。2014年12月10日肝功能恢复正常。

2 讨论

瑞舒伐他汀是3-羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可竞争性抑制肝细胞胆固醇的合成和加速低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降解，具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有肌肉痉挛、关节酸痛、头痛和乏力。研究报道，17.5%患者因不良反应停止瑞舒伐他汀治疗，其中肌痛为最常见原因[1]。近年来研究发现，瑞舒伐他汀钙致明显肝损伤较少见，但一旦引起药物性肝损伤，后果多较严重。

患者在瑞舒伐他汀钙(10 mg，qn)治疗初期，查肝功能正常，予20 mg瑞舒伐他汀钙强化治疗5 d后，ALT指标出现明显升高(大于3倍正常上限值)，降低瑞舒伐他汀钙给药剂量及护肝药物治疗后，ALT逐渐下降，停用护肝药物2周后，查肝功能正常。患者出现肝损伤与瑞舒伐他汀用药时间具有合理的相关性，且患者在治疗初期或停止护肝药物治疗期间其他药物一直在使用，说明患者肝损伤很可能为瑞舒伐他汀钙所致。根据2014年美国胃肠病学会《特异性肝损伤的诊断和管理指南》，可诊断为混合型(肝细胞及胆汁淤积型)药物肝损伤。

分析本例不良反应发生的原因可能有：①老年人因器官功能日益衰退，肝血流量减少，肝酶活性随年龄而降低，影响药物代谢动力学，经肝灭活的药物或经肾排泄的药物减少，则可产生血药浓度过高或作用持续时间过久[2]。患者伴有脂肪肝和胆囊胆固醇结晶，同样可影响药物代谢动力学，使血药浓度升高或作用持续时间延长。②美国DILI网络( DILI network，DILIN)的报道显示，瑞舒伐他汀可致1.0%～3.0%患者轻度、无症状且短暂的血清转氨酶升高，故不能排除瑞舒伐他汀钙致短暂性血清转氨酶升高可能。同时也说明，血清转氨酶恢复正常可能与护肝片或多烯磷脂酰胆碱胶囊无关。③参照药品说明书可知，丁苯酞软胶囊、阿司匹林肠溶片、氯沙坦/氢氯噻嗪片均为已知具有肝毒性药物，虽然致肝药酶异常发生率较低，且该患者治疗初期及停用护肝药物后未见肝药酶再次出现异常，但不能排除上述药物与瑞舒伐他汀钙(20 mg)联合时对血清转氨酶影响作用叠加可能。

综上所述，瑞舒伐他汀钙可致药物性肝损伤，其致肝损伤风险可能与剂量相关。所以，临床上给予患者瑞舒伐他汀钙治疗时，应结合患者具体情况个体化给药，密切关注患者不良反应症状，为了避免不良反应症状被疾病掩盖或忽视，建议服药期间密切关注患者是否出现肌肉酸痛、无力或痉挛等不适症状，定期监测肝功能及肌酸激酶，及时发现可能存在的问题和尽早对症治疗，将其危害或可能存在的风险降至最低。