中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会 《中国老年保健医学》杂志编辑委员会

前言

维生素D是维持生命所必需的一种脂溶性维生素，属类固醇衍生物，又称“抗佝偻病维生素”或“阳光维生素”。维生素D除了调节钙磷平衡，维持骨骼健康，也发现与血糖异常、心血管疾病和恶性肿瘤等多种疾病风险相关，因此体内维生素D含量状态备受关注。老年人因维生素D的吸收和合成能力下降明显，仅日常的光照及膳食的一般补充方式已无法满足自身的需要，需添加维生素D膳食营养补充剂预防及干预维生素D缺乏及不足。为明确老年人中维生素D营养状况并提供相关干预方式与推荐剂量，我们推荐按照“检-评-补”的个性化干预方式，通过定期监测、评价关注老年人体内维生素D水平，利用含有维生素D的食物以及膳食营养补充剂对维生素D营养素实施针对性科学性的补充。

1.维生素D的生理作用

维生素D在肝脏中代谢为25(OH)D，25(OH)D也是血液中维生素D的主要形式，随后25(OH)D在肾脏转变为具有生物活性的二羟基代谢物1,25(OH)2D和24,25(OH)2D。

1.1 经典途径 1,25(OH)2D经过维生素D结合蛋白运输至靶器官，与维生素D受体结合，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙磷吸收、促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化。另外，1,25(OH)2D还可直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，维持骨组织与血液循环中钙磷平衡。

1.2 非经典途径 维生素D受体还存在于许多其他组织中，1,25(OH)2D作用于这些组织细胞的维生素D受体后，发挥非经典作用，包括抑制细胞增殖、刺激细胞分化、刺激胰岛素合成、刺激肾素合成、抑制PTH合成、促进骨骼肌细胞钙离子内流等。近年研究表明，维生素D可改善肌力、降低跌倒风险，参与调节免疫系统，抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，有助于2型糖尿病患者血糖控制，降低高血压患者血压水平等多重作用。维生素D缺乏对老年人的多种生理功能(例如视觉功能、心肺功能、肝肾功能、神经系统、肌肉骨骼系统等)均有很大影响。

2.常见影响维生素D及其补充的因素

影响维生素D及其补充的因素包括遗传和非遗传因素。在观察性人群研究中，影响维生素D水平的因素包括膳食(如低钙摄入、乳糖不耐、膳食限制、素食等)、地理气候因素、生活方式(室内工作、习惯穿防晒着装)、老龄、深色皮肤色素沉淀、纯母乳喂养婴儿、肥胖、不活动和肾功能减弱的老年人、慢性肾脏病、恶性吸收障碍或其他疾病(克罗恩病、囊性纤维化、严重肝脏疾病)、摄入存在交叉反应药物(如抗排卵药、利福平、西咪替丁、噻嗪类、类固醇皮质激素)、摄入降低吸收药物(矿物油、泻剂、奥利司他、考来烯胺)等。在维生素D干预中，除了上述影响因素外，基线维生素D水平、干预类型和剂量也会影响干预效能。以下列出一些常见的影响因素。

2.1 年龄 高龄是维生素D缺乏的风险因素，随着年龄的增长，维生素的吸收和合成能力均有下降。目前我国缺乏全国性的数据，鲁玲等在3210名50～70岁京沪城乡中老年人中，发现维生素D缺乏和不足分别高达69.2%和24.4%。其他小规模研究则发现我国60岁以上老年人缺乏率达80%～90%。提示随着年龄的增加，维生素D缺乏率增加。

2.2 性别 根据贵阳居民的调查发现，20～59岁时，男女维生素D的缺乏比例无明显差异，但60～79岁差异明显，男女缺乏比例分别为42.9%和64.8%。中国五城市调研则发现年龄>59岁，男女严重缺乏的比例为4.5%和9.1%。提示女性或有更高的维生素D缺乏率。

2.3 地区/维度 根据五城市调研，维生素D缺乏比例分别为：北京(73.5%)、乌鲁木齐(66.8%)、杭州(60.6%)、大连(42.1%)、广州(39.6%)。而其他单点的人群调查研究，分别发现维生素D的缺乏或不足比例为：春季98.8%缺乏和秋季78.8%缺乏(沈阳，年龄>60岁)、84.2%缺乏和14%不足(北京，60～86岁)、68%缺乏和30%不足(上海51～80岁)、缺乏55.4%和33.09%不足(贵阳，1494人，60～79岁)、22.5%缺乏和40.3%不足(香港，年龄>50岁)。这些数据提示随着纬度的升高，居民体内生素D水平呈下降趋势。

2.4 季节 体内维生素D水平受光照影响很大，研究发现人群夏秋季节的维生素D水平比冬春季节更高，尤其是北方地区居民。如对辽宁沈阳60岁以上老年人调查发现，维生素D缺乏比例春季和秋季分别为98.8%和78.8%，而对香港50岁以上人口的调查发现夏季和冬季的血清25(OH)D水平无明显差异。

2.5 肥胖 维生素D是脂溶性维生素，当个体肥胖时，维生素D可能会储存在体脂中从而影响其浓度。观察性研究发现无论是成人还是青少年，肥胖或超重均与维生素D缺乏相关。在一项中国人群的干预研究中，BMI每增加1kg/m2，血清25(OH)D升高幅度减少1.9nmol/L，体重正常组(BMI:18.5～25kg/m2)对比超重组(BMI≥25kg/m2)，则升高幅度差距达12.8nmol/L。

2.6 遗传因素(维生素D代谢相关基因) 在维生素D代谢通路上，主要有5个基因参与调控：GC：编码维生素D结合蛋白(Vitamin D binding protein,VDBP)，CYP2R1：编码25-羟化酶(25-hydroxylase)，CYP27B1：编码1α-羟化酶(1alpha-hydroxylase)，VDR：编码维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)和CYP24A1：编码24-羟化酶(24-hydroxylase)。在人群干预试验中，Yao等发现携带6个风险遗传位点的个体比携带0～1个风险位点的个体干预后25(OH)D增幅要低13.2nmol/L，即需要额外补充860IU/日维生素D才能达到同等效果。

总之，维生素D在不同年龄、性别、地区、生活方式、疾病状况以及遗传背景中存在差异，此外，包括基线维生素D水平、干预剂量和类型等对于维生素D的干预效能起到影响作用，这也提示针对不同个体进行个性化的维生素D干预，有助于起到更好的干预效果。

3.维生素D“检-评-补”

针对目前老年人维生素D不足的普遍性、功能的重要性、补充的复杂性及个体的差异性，我们推荐按照“检-评-补”流程，首先针对机体维生素D含量进行检测，后结合维生素D金标准及个体状态给予评价，从而提出个性化调整补充推荐量，最终改善维生素D水平，在补充过程中应阶段性的重新进行“检-评-补”流程，及时调整维生素D补充剂量。

3.1 维生素D的检测

3.1.1 维生素D代谢物超过50种,包括25(OH)D、1,25(OH)2D等。其中25(OH)D是维生素D在肝脏中第一次羟化的产物，因半衰期较长(约3周)、浓度相对较高、不受血钙和血磷以及甲状旁腺素影响，因此是用于评估维生素D状况的公认指标。目前主要检测25(OH)D的方法有色谱分析法和免疫分析法。色谱分析法包括液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)和高效液相色谱法(HPLC)，二者都是首先根据分子化学特性对样本进行液相分离，而后采用质谱或紫外检测器对维生素D及其衍生物定性定量。LC-MS/MS因其选择性强、特异性高、定性定量更准确从而成为目前测量25(OH)D的“金标准”。与之相比，免疫分析法如酶联免疫法(ELISA)、放射免疫法(RIA)、全自动电化学发光免疫法(ECLI)则存在抗体间交叉反应导致目标选择性差、特异性不足，有可能无法准确衡量甚至低估25(OH)D的真实水平。

3.1.2 在样本选择方面，血清或血浆均常用于25(OH)D的检测，但均要求通过专业人员采集静脉血得到。近期干血斑技术的进展也为维生素D检测提供了新的样品收集方式。干血斑(dried blood spot，DBS)，即采集指尖血滴于特制卡片上。干血斑法相比传统静脉血采集更为方便，个人在家即可自行完成样本采集，而且自然风干后即可常温运输。鉴于干血斑简便易用的优点，有助于个体自行定期监测维生素D水平，因此干血斑技术将是未来的重要发展方向之一。

3.2 维生素D评价 目前国际上通常以血液25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin,25(OH)D]为衡量维生素D营养状况的“金标准”，根据该指标与骨健康相关结局的关系，从而明确人群维生素D水平的缺乏标准。基于维生素D与骨健康的关系，美国内分泌协会在2011年将维生素D缺乏、不足和充足分别定义为25(OH)D<50nmol/L，50～75nmol/L，和≥75nmol/L，而<25nmol/L为严重缺乏。

维生素D的安全剂量范围较宽，并且少有长期使用超大剂量维生素D，因而维生素D中毒的报道罕见。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险很小，因而无须常规监测血钙及尿钙。目前认为导致维生素D中毒的血清25(OH)D水平通常>200ng/ml(500nmol/L)，其对应的维生素D补充剂量多为长时间每日补充超过30000～50000IU维生素D。

3.3 维生素D补充

3.3.1 维生素D的补充方式：在老年人中，维生素D的补充有膳食补充及皮肤合成两种选择。膳食补充中优先选择补充含有维生素D的食物如深海鱼类和动物肝脏等(表1)。但有研究发现在使用富有维生素D的食物下，依旧出现32%的人群维生素D缺乏，且我国居民日常膳食中富含维生素D的食物较为缺乏，因此也建议考虑维生素D膳食营养补充剂。

表1 食物中的维生素D来源

3.3.2 维生素D的种类与补充途径：目前，国内外均有维生素D3和维生素D2不同种类膳食营养补充剂应用于临床实践，但相对而言，部分研究认为维生素D3效果优于维生素D2，另有研究显示，单次大剂量给药后，维生素D2较维生素D3代谢更快、且生物利用度低。因此，国内外不同组织仍推荐维生素D3作为治疗维生素D缺乏的首选制剂。部分研究比较了不同给药方式治疗维生素D缺乏的效果，肌注给药似乎效果更佳，尤其适用于口服给药吸收不良的患者，但用药相对麻烦、且易造成局部注射部位疼痛；口服给药更加方便，患者依从性更好。因而，目前多数指南、研究推荐口服维生素D。

3.3.3 维生素D补充推荐剂量：根据2014年中国维生素D与成人骨骼健康应用指南推荐65岁及以上老年人，维生素D推荐摄入量为600IU/日。2018年我国老年人维生素D临床应用专家共识建议老年人每日常规补充600～1000IU。其他主要国家/机构维生素D推荐及其制定方法见表2。值得注意的是，我国维生素D的推荐量是基于国外的数据推导而出，鉴于维生素D代谢及其与疾病的关系在不同族裔间存在明显差异，除了参考国外的数据，仍需要更多来自中国人群的研究。近期，林旭研究组开展了亚洲首个评估维生素D3与血清25(OH)D的剂量效应关系临床试验，该研究在76名维生素D缺乏成人中，使用不同维生素D3剂量(0、400、800、1200、2000IU/日)干预16周，发现补充维生素D3后，血清25(OH)D水平在第6周达到平台期，最高2000IU/日的维生素D3补充仅能改善80%的维生素D缺乏，该摄入量仍未达到RDA的要求，即需要满足健康人群中大多数(>97.5%)的需要量。该项研究提示目前我国指南对于维生素D的推荐量可能是低估的，因此推荐量宜就高不就低。

表2 国际上主要维生素D膳食营养素参考摄入量*

注：*膳食营养素参考摄入量(Dietary reference intakes,DRIs)是一组指导个体或人群每日维生素摄入的参考值，包括：①平均需要量(Estimated average requirement,EAR)，即能满足某健康群体50%人员需求；②推荐摄入量(Recommended dietary allowance,RDA)，即可满足特别性别、年龄和生理状况的健康群体大多数人(>97.5%)的需要量；传统上或使用推荐摄入量(Recommended nutrient intake,RNI)表示;③适宜摄入量(Adequate intake,AI)，能满足健康人群中几乎所有个体的需要，当资料不足无法计算EAR及RDA时，通常用AI表示个体营养素量的目标，因此较不准确；④可耐受最高摄入量(The tolerable upper intake level,UL)，是平均每日可摄入该营养素的最高量。

综上，一方面考虑目前我国相关临床试验数据的缺乏，另一方面考虑老年人因代谢效率和受体敏感性下降，其变异增加，摄入范围宜更宽，我们建议老年人的推荐量可参照《老年人维生素D临床应用专家共识》，即：在一般老年人群中，推荐维生素D的补充量为600～1000IU/d。

4.小结

4.1 个性化干预 鉴于维生素D在不同年龄、性别、地区、生活方式、疾病状况以及遗传背景中存在差异，个性化维生素D干预是未来维生素D干预管理的重要发展方向。一项基于94个干预的综述发现，剂量/体重比、补充剂类型(VD2或VD3)、年龄、同期钙剂补充和基线25(OH)D可解释34.5%、9.8%、3.7%、2.4%、1.9%。在中国人群中，林旭研究组系统性地评估了遗传和非遗传因素对干预后25(OH)D的影响，发现包含6个遗传风险位点的遗传风险分数对个体25(OH)D干预响应的解释度为50%，高于非遗传因素(基线水平、BMI、性别)的解释度48%。尽管这些研究提示了维生素D影响因素的作用程度，但是目前的证据量仍然较为有限，仍需要更多的研究，从而为个性化的维生素D干预提供线索。

4.2 定期监测 基于已有的综述研究证据，基线维生素D水平是影响维生素D干预效果的重要因素。一项综述研究纳入全球范围136篇临床试验，发现年基线25(OH)D水平是干预后25(OH)D水平的重要预测因素之一，成人每增加1nmol/L基线25(OH)D，其补充水平预测可增加0.6nmol/L，分组分析欧洲、北美、亚洲、中东与非洲分别为0.6nmol/L、0.7nmol/L、0.8nmol/L、1.1nmol/L。与之相似，另一项针对中东和北非人群中的综述提示可增加0.8nmol/L。而一项针对50岁以上高加索人的荟萃分析，并未发现更高的基线25(OH)D与更低的补充效能有关。这些研究基线25(OH)D水平可影响维生素D的干预效能，且亚洲人群的影响程度可能介于欧美和非洲人群之间，因此定期监测维生素D水平有助于更好地调整补充剂量。

4.3 展望 由于日常膳食中维生素D含量低，单纯依靠膳食来源维生素D不能满足维生素D的正常需求，因此通过“膳食营养补充剂”补充维生素D是一个具有收益性价比的方式。鉴于维生素D及其补充受到多种因素的影响，我们推荐老年人按照“检-评-补”的个性化干预方式，定期监测、定期调整实施针对性科学性的补充，从而更好地改善老年个体维生素D营养状况，以降低维生素D缺乏相关疾病的发生风险，提高老年人晚年生活质量，减轻全社会的医疗卫生负担。

编写专家组成员(单位)：

组长：张旭光(汤臣倍健股份有限公司)

编写专家：杨泽(国家卫健委北京老年医学研究所)、邱蕾(北京医院保健医疗部)、矫玮(北京体育大学运动医学院)

学术秘书：陈洁华(汤臣倍健股份有限公司)、王飞杰(汤臣倍健股份有限公司)、赵溪(汤臣倍健股份有限公司)