袁冬存 洪炎佳 黄穗乔 梁志莹 李 兵 薛晓宇

鼻咽癌放疗后的认知功能损伤是影响鼻咽癌患者远期生存质量的重要问题之一。以往的磁共振研究多着力于脑区及脑区间的功能改变，研究脑皮质性状改变并不多［1-3］。虽然多数的研究表明，在脑组织出现结构或组织学的改变之前，功能已发生改变，然而，功能的改变并不能完全揭示认知障碍产生的原因。随着磁共振技术的发展，本组拟在全脑范围内，对包括皮质表面积、灰质体积、皮质厚度等多种形态学指标进行测量分析，探讨鼻咽癌放疗后皮质形态的改变情况，以期为鼻咽癌放疗后脑皮质影像学的改变提供更详尽的数据，并为早期临床干预提供帮助。

方 法

1.研究对象

本研究共纳入研究对象76例，其中放疗后认知障碍组（RT-CI组）20例，放疗后无认知障碍组（RT-No-CI组）34例，未放疗组（No-RT组）22例。RT-CI组共20例，其中男性12例，女性8例，年龄24～60岁，平均年龄45.9岁，受教育年限3～11年，平均7.95年，受照射剂量69.6～76Gy，平均72.14Gy。RT-No-CI组共34例，其中男性27例，女性7例，年龄22～59岁，平均年龄44.1岁，受教育年限2～16年，平均8.38年，受照射剂量26.8～80Gy，平均40.43Gy。No-RT组共22例，其中男性16例，女性6例，年龄29～60岁，平均年龄48.2岁，受教育年限4～15年，平均8.95年。肿瘤分期为T1N2M0～T4N3M0（UICC第7版）。所有被试均被告知检查目的及试验过程，签署知情同意书后进行检查。

2.数据采集

应用北京版蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）对所有被试进行整体认知功能评价，记录各被试得分情况及测试时间。得分在26分以下（即25分或更低）提示认知障碍，其中受教育年限≤12年的被试可在所测得分数上多加一分算作总分。采用Philips Intera 3.0T超导MR成像扫描仪，头部8通道相控阵线圈（SENSEHEAD-8）。嘱被试仰卧位，头部固定于矩阵头线圈上，佩戴耳机，并嘱咐患者保持头部保持不动。行矢状位3DT1WI序列扫描除外颅内转移病灶、原发肿瘤病灶或脑血管疾病后行静息态功能磁共振扫描。嘱咐被试在检查时保持闭眼、放松、意识清醒状态，避免进行系统性思考。3DFFE序列扫描参数：TR/TE/TI=1900ms/2.52ms/900ms，FA=9°，层厚1mm，间距0，矩阵256×256，共扫描176层。

3.数据处理

采用MRIcron软件将原始图像转换为NIFTI格式，基于Matlab2010a平台，采用SPM8及其VBM8软件包进行数据处理，利用DARTEL对全脑结构进行VBM分析。步骤：①将三维脑图像分割成白纸、灰质及脑脊液三部分；②采用VBM8默认的高维DARTEL算法进行空间标准化和非线性调制；③将所有处理后图像和制作模版配准至MNI空间中；④应用10mm三维高斯核卷积进行空间平滑，以减少个体大脑的差异及提高信噪比。采用哈佛大学麻省总医院开发的Freesurfer软件。首先进行头动矫正，去除轻微头动造成的影响。处理步骤包括：去除头皮和颅骨，分割灰白质，自动校正后，与标准脑模版进行配准，采用10mm的高斯平滑核（fullwidth halfmaximum，FWHM）进行平滑，重组皮质。采用Freesurfer软件，根据Desikan-Killiany Atlas图谱将每半球脑皮质分割成34个不同区域，计算受试者各脑区的皮质特征（图1）。

4.统计分析

结 果

1. 一般资料及MoCA得分情况

三组被试之间年龄（F=1.230，P=0.298）、性别（χ2=1.839，P=0.325）、教育年限（F=1.017，P=0.367）无显著性差异；MoCA量表得分有显著性差异（F=58.711，P=0.000），且RT-CI组较RTNo-CI组、No-RT组MoCA量表得分低，有统计学意义（P=0.000），RT-No-CI组较No-RT组MoCA量表得分低，有统计学意义（P=0.000）。RT-CI组与RT-No-CI组放疗时间有统计学差异（T=5.597，P=0.000）、放疗总剂量有统计学差异（T=4.898，P=0.000）（表1）。

2. 基于VBM方法脑皮质特征分析(图1）

2.1 皮质表面积：RT-CI组与No-RT组：左颞上回、左缘上回、左颞中回、右楔前叶及右颞上回皮质表面积减少；RT-CI组vsRT-No-CI组：左颞

上回、左颞下回、右颞上回、右额上回及右颞中回皮质表面积减少；RT-No-CI组vsNo-RT组：左缘上回及左梭状回皮质表面积增加。

表1 被试一般临床资料及MoCA量表得分情况

图1 各组被试间的脑皮质特征改变区域。

2.2 灰质体积：RT-CI组vsNo-RT组：左颞上回、左脑岛、左楔前叶、右颞上回及右颞下回灰质体积缩小；RT-CI组vsRT-No-CI组：左颞上回、右颞上回、右颞中回灰质体积缩小；RT-No-CI组vsNo-RT组：左额上回灰质体积缩小，左顶叶上回灰质体积增大。

2.3 皮质厚度：RT-CI组vsNo-RT组：左颞极、左脑岛、右嗅皮质及右颞上回皮质厚度变薄；RT-CI组vsRT-No-CI组：左颞极、左脑岛及右颞上回皮质厚度变薄；RT-No-CI组vsNo-RT组：左中央前回、左颞上回、左额上回及右中央后回皮质厚度变薄。

2.4 平均曲率：RT-CI组vsNo-RT组：左颞上回、左颞中回、右颞上回及右颞极曲率变大；RT-CI组vsRT-No-CI组：左颞上回、右颞极曲率变大，右海马旁回曲率变小；RT-No-CI组vsNo-RT组：右中央后回、右扣带回峡部曲率变小。

讨 论

本研究中，RT-No-CI患者MoCA量表得分较No-RT患者低，且具有统计学意义，提示RT-No-CI患者可能已经存在脑损伤并影响到认知功能，只是不被患者本人或临床医生认识，上述患者也是我们重点关注的群体，目的是发现较为敏感或较高特异性影像学标志提示RT-No-CI患者已经出现的影响认知功能的脑组织变化并给予早期临床干预。

基于体素的形态学分析（voxel based morphometry，VBM）常用于药物成瘾及抑郁症、癫痫及精神分裂症患者的脑图像分析中［4-7］，在鼻咽癌放疗患者特别是出现认知障碍的鼻咽癌放疗患者中的应用尚不多见。国内邱士军等对鼻咽癌放疗后的患者根据放疗时间进行分组并进行VBM研究，发现相比鼻咽癌未放疗组，放疗后0～6个月组双侧额叶、右侧枕叶、左侧顶叶、右侧颞叶及左侧小脑的灰质体积明显缩小，放疗后6～12个月组双侧颞叶、双侧顶叶、右侧额叶及左侧小脑的灰质体积明显缩小，而放疗后＞12个月组右侧颞叶、双侧额叶及小脑的灰质体积明显缩小［8-10]，并推测灰质体积的缩小可能与放疗后一系列潜在的病理生理学机制有关：神经或神经胶质细胞的增生或凋亡、细胞体积的变化、组织液与血液之间的物质交换等。但上述研究并未将认知障碍作为一个重要的指标进行分类及研究。

本研究基于VBM方法，有如下发现。

（1）额叶：额叶曾被认为是无功能的沉默脑区，但近来发现额叶几乎涉及所有的神经心理功能，尤其是前额叶区域，在认知功能中扮演重要角色，被认为与警觉、认知及高级认知过程有关[11]。前额叶区域包括了眶额叶区域及前扣带回，而前扣带皮质、背外侧前额叶皮质、额下回交界处、前岛叶皮质、后顶叶皮质则构成了认知控制网络。本研究中，RT-No-CI组出现了左额上回、左中央前回的皮质厚度变薄，并出现左额上回灰质体积的缩小。额上回与视觉认知功能相关[12]，中央前回则由前运动皮质及辅助运动皮质构成，主要参与运动学习、工作记忆等认知活动[13]；RT-No-CI组出现的皮质形态学改变表明在尚未出现认知障碍之前，已有皮质改变，这为临床早期诊断提供了新思路。出乎意料的是，在RT-CI组患者中并未出现额叶的皮质形态学改变，推测可能与脑皮质损伤代偿有关，也有可能与RT-CI组其他脑区，如颞叶皮质的形态学改变较多，而致额叶改变相对较少有关。

（2）颞叶：颞叶被认为是鼻咽癌放疗后受损最严重的脑区，其受损程度与放疗后患者认知障碍症状密切相关［14］。本研究中，RT-No-CI组仅出现左颞上回的皮质厚度变薄，颞上回是听觉及听觉联合皮质，颞上回的功能异常提示听力的受损，放疗时照射野最易直接伤及颞叶，放疗后部分患者的听力下降可以印证这一发现，同时颞上回还与记忆的短期存储与再现有关。梭状回也与视觉认知有关，而RT-No-CI组左梭状回皮质表面积增加提示可能存在着颞叶功能代偿效应。RT-CI组患者的颞叶皮质改变较多，包括了颞上回、颞中回、颞下回、颞极及嗅皮质。其中，右颞上回的皮质表面积、灰质体积及皮质厚度均减少，提示了右颞上回在认知障碍进展中扮演的重要作用，我们知道颞上回是听觉及听觉联合皮质，颞上回的灰质异常提示听力的受损，放疗时照射野最易直接伤及颞叶，放疗后部分患者的听力下降可以印证这一表现；同时，颞上回还与记忆的短期存储与再现有关。以往的研究认为颞中回与舌回、枕中回共同参与了视觉处理相关皮质的构成，并影响视觉运动及语义识别速度［15］，且颞下回被认为是第三极视觉联合皮质［13］，放疗后认知障碍患者出现的空间感降低即与视觉认知障碍有关。而颞极及嗅皮质皮质厚度变薄则可能反映认知和记忆功能受损。

（3）顶、枕叶：RT-No-CI组出现右中央后回皮质厚度变薄，鉴于越来越多的脑功能研究表明中央后回的功能可能不局限于接受躯体痛、温、触觉冲动并形成感觉，且与注意力有关［16-17］，放疗后可能对患者的注意力产生影响。RT-No-CI组左缘上回皮质表面积及左顶叶上回灰质体积减少，缘上回及角回属于顶下小叶的一部分，在语言认知扮演着重要角色。另外，本研究中，RT-CI出现了左、右楔前叶的灰质体积及皮质表面积减少。楔前叶是默认网络的重要节点，而同时，上文提及的颞下回也包括在默认网络里，默认网络包括了前扣带回、后扣带回、楔叶、楔前叶、前额叶内侧、颞下回及双侧顶下小叶，相关研究证明［18-19］，默认网络主要用于维持大脑对内外环境的警觉监测，但与认知评价及情景记忆也有相当密切的关系。

（4）脑岛：脑岛位于基底节区，在认知环路中扮演重要角色[20]，RT-CI组出现了左脑岛皮质厚度及灰质体积的减少，提示了脑岛区细胞凋亡在认知障碍中起到一定作用。

值得注意的是，与No-RT组对比，RT-No-CI组的皮质表现出了较多的正性改变，推测可能与代偿机制相关，这可以给我们的临床工作提供一些有益提示，即利用皮质改变脑区提示放疗后患者早期认知障碍可能，并及时以给予临床干预，以期提高鼻咽癌放疗患者生存质量。

本研究是横向性研究，且没有进行MoCA量表评分与皮质特征的相关性研究，具有一定的局限性；另有研究提示化疗使得皮质体积减少[21]，这也有可能对研究结果产生影响。