沈 菁 卞希栋 刘 琳 江 涛 朱立强

1 徐州医科大学附属医院检验科，江苏省徐州市 221002； 2 徐州医科大学

血清肿瘤标志物鳞状上皮细胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCC)、癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen,CEA) 及神经元烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)分别被认为是鳞癌、腺癌、小细胞癌(Small-cell lung cancer,SCLC)的特征性肿瘤标志物，有助于判定肺癌的病理类型。但SCC、CEA、NSE的正常参考值范围均是针对于正常人群而确立的。在临床工作中，常常会出现肺癌患者的这3项标志物中的2项或3项同时高于正常参考值范围的情况。此时，这样的阳性结果对肺癌类型的鉴别失去指导意义。笔者通过长期的观察发现，虽然肺癌患者会出现多种肿瘤标志物同时升高，但其升高的幅度不一致，选用CEA/NSE、CEA/SCC比值可协助肺癌病理类型的鉴别诊断。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2016年6月—2017年6 月在徐州医科大学附属医院住院治疗的初治肺癌患者48例作为研究对象，其中男35 例, 女13例, 年龄32～84岁, 中位年龄67岁；经病理“金标准”诊断：鳞癌15例、腺癌17例, 小细胞肺癌16例。纳入标准：(1)组织病理学或细胞学明确为肺癌；(2)首次确诊，未接受放、化疗；(3)肿瘤标志物SCC、CEA、NSE中有2项以上大于正常参考值范围；(4)随访资料完整。排除标准：(1)病历资料不全；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)非首次确诊肺癌，既往有过往放化疗史。本研究通过徐州医科大学附属医院伦理委员会批准，研究对象均知情同意。

1.2 方法 研究对象于入院第2天清晨空腹采静脉血3ml，血液凝固后，4 000r/min离心4min后，分离血清，采用电化学发光法测定SCC、CEA 及NSE的水平。检测仪器及所用试剂均为郑州安图生物工程股份有限公司提供，仪器为AutoLumo 2000全自动化学发光测定仪，定标液和质控品亦均为该公司产品。严格按照该公司说明书进行仪器操作及检测。3肿瘤标志物阳性诊断标准：SCC<1.5ng/ml、CEA<5.0ng/ml、NSE<17.0ng/ml。

1.3 统计学方法 运用SPSS22.0统计软件，计量资料以中位数和上下四分位数表示。计量资料因所测数据不符合正态分布，所以将3种肿瘤标志物在三种类型肺癌组的组间比较采用Kruskal-WallisH检验，两两比较采用Kruskal-Wallis检验，P<0.05为差异有统计学意义。绘制CEA/NSE、CEA/SCC比值鉴别肺癌类型的ROC 曲线。在ROC 曲线上，最靠近坐标图左上方的点作为特异度以及敏感度均较高的临界值。

2 结果

2.1 肺鳞癌患者体内CEA、NSE、SCC含量的中位数分别为2.97(2.20～5.89)ng/ml、14.56(11.14～16.50)ng/ml、3.16(2.49～8.18)ng/ml；肺腺癌患者体内CEA、NSE、SCC含量的中位数分别为15.64(9.77～74.54)ng/ml、16.64(14.17～37.54)ng/ml、0.90(0.80～1.57)ng/ml；SCLC患者体内CEA、NSE、SCC含量的中位数分别为3.27(1.90～6.37)ng/ml、55.67(23.33～101.15)ng/ml、1.47(0.71～2.17)ng/ml。CEA、NSE、SCC含量在肺腺癌、鳞癌、SCLC组间总的差异具有显著统计学意义(P<0.01)。两两比较中，SCLC患者组血清中NSE含量显著高于肺鳞癌、肺腺癌组患者(P<0.05)；肺腺癌患者组血清中CEA含量显著高于肺鳞癌和SCLC患者(P<0.05)；肺鳞癌患者组血清中SCC含量显著高于肺腺癌和SCLC患者(P<0.05)。

2.2 绘制CEA/NSE、CEA/SCC比值鉴别肺癌类型的ROC 曲线。ROC的曲线:CEA/SCC值鉴别肺鳞癌及其他2种肺癌的ROC曲线下面积为0.893，Youden指数最大为0.691，敏感度为75.8%，特异性为93.3%，最佳判断值2.34。CEA/SCC比值<2.34时，可考虑为肺鳞癌可能性大，见图1。CEA/NSE值预测鉴别肺腺癌及小细胞癌的ROC曲线下面积为0.919，Youden指数最大为0.753，敏感度为94.1%，特异性为81.2%，最佳判断值0.29。CEA/NSE比值<0.29时，考虑为小细胞肺癌可能性大，见图2。

图1 CEA/SCC-Ag预测肺鳞癌的ROC曲线

图2 CEA/NSE鉴别腺癌与SCLC的ROC曲线

3 讨论

肺癌是临床上常见的疾病，也是病死率最高的恶性肿瘤之一[1-2]。在中国，大多数患者在被诊断时，已经是中晚期肺癌，因此不能接受手术治疗，肺癌患者的5年相对生存率在15%以下[3]。然而，如果肺癌患者能得到早期诊断，并且得到手术治疗，其生存率和预后可得到明显改善[4]。早期诊断肺癌的方法有胸片、肿瘤标志物及病理检查。影像学检查是诊断肺癌的重要方法，但很难区分良性肺结节和恶性肿瘤[5]。病理检查需活检样本，具有侵入性，有造成损伤的危险。此时，肿瘤标记物常成为临床诊断肺癌及进行病理类型判断的重要依据。

肺癌的病理学类型主要包括腺癌、鳞癌、小细胞癌。准确的分型对临床针对性治疗起到重要的指导作用。SCC、CEA、NSE等肿瘤标志物是肺癌发生发展过程中产生的或过量表达的活性物质，被临床广泛应用到肺癌的诊断、疗效评估等方面。SCC被认为是肺鳞状上皮细胞癌的特异性肿瘤标志物，它是鳞状上皮细胞产生的一种糖蛋白，肺鳞状上皮细胞癌的胞浆中存在较多的SCC，可释放的肺鳞癌患者的血清中，但某些腺癌患者血清中水平也可超过正常参考值范围[6-7]。CEA 是广谱的肿瘤标志物, 在消化道恶性肿瘤(如胰腺癌、胃癌、肠癌)及非消化系统肿瘤(如肺癌、食管癌、肝癌)患者的血清中均可见高水平表达。在肺癌的主要类型中，CEA 对肺腺癌有较高的敏感性，但临床工作中常发现肺鳞癌，特别是小细胞癌患者血清中CEA 的含量也常常超过正常参考值范围，这给肺癌类型的鉴别造成一定的困难[8]。神经元烯醇化酶是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，被认为是神经内分泌肿瘤的特异性标志，小细胞肺癌属于此类神经内分泌肿瘤，因此SCLC患者血清中NSE会显著升高，可作为检测小细胞肺癌首选标志物[9-10]。但在临床检测过程中常发现非小细胞肺癌，特别是肺腺癌患者血清中NSE常常也出现不同程度的增高。此时，单独依靠肿瘤标志物的阳性对肺癌类型的鉴别失去了指导意义。

本研究纳入病例均为2种以上肿瘤标志物同时阳性的病例，单纯依靠肿瘤标志物阳性结果无法鉴别肺癌类型。但各类型肺癌患者血清中3种肿瘤标

志物升高幅度往往不同，本研究发现SCLC组血清肿瘤标志物NSE水平均明显高于腺癌及鳞癌组；SCC及CEA在3种肺癌组间总的差异无统计学意义(P>0.05)，但两两比较中，SCLC组CEA的水平明显低于肺腺癌组；肺鳞癌组SCC的水平明显高于SCLC组及腺癌组，差异均有统计学意义(P<0.05)。因此，利用3种肿瘤标志物间的比值的高低来鉴别肺癌的肿瘤类型可能成为解决该问题的重要方法。

ROC曲线是肿瘤标志物临床应用中一种全面、准确评价诊断试剂的非常有效的方法。一般情况下，ROC曲线下面积在0.5以下时无诊断价值；面积在0.5～0.7时有较低的准确性；面积在0.7～0.9时有较高的准确性；面积在0.9以上时准确性最高[11]。本结果显示：CEA/SCC值鉴别肺鳞癌及其他2种肺癌的ROC曲线下面积为0.893，Youden指数最大为0.691，敏感度为75.8%，特异性为93.3%，最佳判断值2.34。CEA/NSE值预测鉴别肺腺癌及SCLC的ROC曲线下面积为0.919，Youden指数最大为0.753，敏感度为94.1%，特异性为81.2%，最佳判断值0.29。提示以CEA/NSE、CEA/SCC值来鉴别肺癌病理类型具有较高的准确性，可用于指导临床对于肺癌病理类型的判断。

血清SCC、CEA 及NSE在不同类型肺癌中的表达差异有显著性统计学意义，当部分肺癌患者血清的肿瘤标志物中有多项同时高于正常值范围时，CEA/SCC与CEA/NSE比值有助于不同类型肺癌的分型。