高家林,朱 玉,张 魏,鲁雅群,胡永慧,曹雪华,李 勤,何俊俊,王李卓

(1.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 a.内分泌科,b.微机中心,安徽 芜湖 241001;2.皖南医学院 a.活性生物大分子研究安徽省重点实验室;b.公共卫生学院;c.生物化学与分子生物学教研室,安徽 芜湖 241002)

糖尿病的发病呈逐年上升趋势[1],目前我国成人糖尿病患病率约在11%,保守估计我国糖尿病人口有1.2亿,已成为健康的最大威胁之一。糖尿病的危害不仅表现在血糖本身,还表现在其严重而多系统受累的慢性并发症,包括肾病、眼病、足病等[2]。这其中,糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是危害最大的微血管并发症[3],早期表现为蛋白尿,中晚期表现为肾功能减退、肾病综合征、高血压等慢性肾脏病表现,最后都发展为终末期肾病(end stage renal disease,ESRD),需透析等替代治疗[4]。在欧美,DKD是导致ESRD的主要病因[5],在我国目前已排在第二位,但不久也将取代原发性肾小球疾病病因,成为ESRD首要病因[6]。

DKD危害巨大,其发生率在成人糖尿病中近30%[4],在糖尿病患者一生中,最终将有超过50%的患者出现DKD[6]。如何有效预防和治疗是解决DKD问题的关键。目前,DKD防治仍是世界难题,临床上DKD一旦发病,往往会较快进展,而早期发现及时干预能有效推迟和延缓DKD的肾脏病变进展,所以目前焦点集中在早期预测和发现。而目前有关基础研究集中在早期生物标志物的研究[7-8],仍缺乏临床应用价值。临床上有无简便有效的DKD预测方法,DKD有没有临床易感性,这些问题的探索将有助于我们解决DKD的早期防治问题。

长期临床实践中,我们发现,很多糖尿病患者在早中期DKD被检出时(出现尿蛋白阳性),往往都会伴有尿糖阳性,尿糖和尿蛋白之间是否有某种关联,这种关联是否提示这部分DKD具有临床发病易感性？此外,在很多DKD人群中,尿糖越高,尿蛋白也越高,这种尿蛋白与尿糖之间的敏感关系,我们将在此文中定义为糖肾指数(尿蛋白/尿糖比值),而糖肾指数是否对DKD的发病易感性具有预测作用？本研究将以部分住院糖尿病患者为观察对象,探讨其在某时间跨度内(至少有2次以上住院以形成研究跨度)上述糖肾指数与DKD的发病相关性,并探讨其是否具有DKD发病预测价值,以期为早期DKD防治找到有效简明的预测方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象与方法 以2016年1月～2018年12月期间于我院内分泌科就诊并在该时间跨度内至少2次以上(间隔3个月以上)住院糖尿病患者,尿检尿糖阳性者(1个“+”以上)为筛选对象,排除糖尿病诊断前已明确诊断原发性肾小球疾病或其他非糖尿病原因继发肾小球疾病者,排除尿路感染(尿白细胞阳性,1个“+”及以上)及尿潜血(尿常规BLD阳性,1个“+”及以上)患者,收集住院第2日晨检尿常规、血生化、病程(月)、年龄等数据,录入Excel表,进行后续回顾性分析。尿蛋白阳性定义为±以上。

1.2 主要指标的定义 尿糖值定义:需将尿糖定性值(±～)按照半定量的线性范围初步转换为数值的定量模式,其对应值分别为±=0.5,+=1,=2,=4,=8。尿蛋白值：尿蛋白定性向定量的转化基本同尿糖,“±～”分别对应0.5～4,上述如为阴性则为0。糖肾指数的定义：指基于尿糖敏感的尿蛋白发生敏感指数,为尿蛋白值与尿糖值的比值,为了去除某些情况下尿蛋白(分子)尿糖(为分母)为阴性时,其值转化为0后引起的统计学不便,将统一按照A+0.25,B+0.25的惯例,将尿糖值、尿蛋白值统一加一固定的0.25常数后(修正值)进行统计学分析,故修正后的糖肾指数应为(A+0.25)/(B+0.25)。

1.3 糖肾指数的危险分层 根据糖肾指数的高低,按照x<0.1、0.1≤x<0.2、0.2≤x<0.5、0.5≤x<1、1≤x,5个程度范围将糖肾指数分为低度、中度、中高度、高度、极高度共5个危险分层,便于后续分析。

1.4 分组 根据时间段内第一次住院尿蛋白是否阳性,分为尿蛋白阳性合并尿糖阳性(UP+/G+)组和尿蛋白阴性合并尿糖阳性(UP-/G+)组。

1.5 统计学方法 统计分析在SAS 9.4中完成。定量资料用均数±标准差表示,两组间均数比较采用独立样本的t检验；定性变量用构成比或率描述,不同组间构成比或率的比较用χ2检验；不同糖肾指数患者后期尿蛋白发生情况分析采用趋势χ2检验；利用Spearman相关分析对尿蛋白的发生相关因素进行分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例筛选情况 按条件筛选,共入选病例197人,其中时间段内第1次住院尿检尿糖阳性尿蛋白阳性组48例,其中时间段内住院2次有27人,住院3次有14人,住院4次有5人,5次以上2人；而尿糖阳性尿蛋白阴性组共有149例,其中住院2次126例,3次18例,4次3例,5次及以上2例。

2.2 一般资料情况 结果显示,UP+/G+组患者尿糖水平低于UP-/G+组,差异有统计学意义(P<0.05)；UP+/G+组患者尿蛋白、糖肾指数、BUN、Cr、UA、病程、收缩压、舒张压、体质量均高于UP-/G+组,差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者在血糖、HbA1c和年龄上差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组数据背景资料分析比较

2.3 两组患者后期尿蛋白出现情况 在2次以上住院患者中,观察UP+/G+组和UP-/G+组后期出现尿蛋白情况的,通过统计表明,UP+/G+组48例病人中,第2次或以上住院检查再出现尿蛋白阳性情况的患者为34例,阳性比例为72.35%,而在UP-/G+组149例患者中,后期(以第2次或以上住院任意1次即可)出现尿蛋白阳性人数仅为19人,比例为12.75%。UP+/G+组后期尿蛋白阳性率高于UP-/G+组,差异有统计学意义(P=0.000)。见表2。

表2 两组患者后期尿蛋白阳性出现情况比较

后期尿蛋白分组UP+/G+UP-/G+χ2P阳性341962.2780.000阴性14130

2.5 尿蛋白发生的相关因素及尿糖相关性分层分析 结果显示,血尿酸(rs=0.290)、肌酐(rs=0.444)、病程(rs=0.223)、血压(SBPrs=0.231；DBPrs=0.160)、体质量(rs=0.126)与尿蛋白发生呈正相关(P<0.01),尿糖在总体上虽不表现出明显相关性(P=0.123),见表4；但进一步对尿糖的相关性按糖肾指数分层分析发现,在中度、中高度、高度分层范围(即指数在0.1～1),尿糖与尿蛋白的发生呈高度正相关(P<0.01),而仅在低度、极高度分层时,尿糖与尿蛋白无明显相关性(P>0.05)。见表5。

表3 不同指数程度患者组后期尿蛋白阳性发生情况

不同糖肾指数分层数值区间后期尿蛋白阳性例数后期尿蛋白阴性例数总例数阳性率/%低度分层x<0.1149310713.08中度分层0.1≤x<0.26172326.09中高度分层0.2≤x<0.514213540.00高度分层0.5≤x<11071758.82极高度分层1≤x961560.00

表4 尿蛋白发生的相关性分析

相关性指标年龄UACrBUNFPGHbA1c病程SBPDBP体质量尿糖r0.1030.2900.4440.2130.0140.0320.2230.2310.1600.126-0.072P0.2700.0000.0000.0000.7770.5270.0000.0000.0010.0090.123

表5 基于糖肾指数分层的尿蛋白与尿糖相关性分析

相关性糖肾指数分层低度中度中高度高度极高度r-0.1100.3850.3330.448-0.048P0.0890.0050.0020.0020.782

3 讨论

DKD是糖尿病的主要微血管并发症[2],严重威胁患者生存预后。由于治疗手段的局限[6],对DKD的早期预防仍是破解DKD有效防控问题的重要手段。有没有一种简便有效的方法和手段,能够实现临床上DKD的早期有效预测,一直是课题组长期关注的焦点。在长期临床实践中,课题组发现多数DKD患者在早期或确诊DKD的尿检过程中,出现尿蛋白阳性的同时大部分都伴有尿糖阳性,这提示尿糖阳性在DKD中有着某种重要的指示作用。本文中,我们以近3年内2次以上住院的糖尿病病人为对象,分析其普通尿检中尿蛋白、尿糖的相关性,及其与DKD的相关性,并率先提出基于尿糖敏感的尿蛋白发生敏感指数(糖肾指数)概念,探讨其在早期DKD预测及防治中的潜在价值。

本次回顾性研究经过排除共纳入197例尿糖阳性糖尿病患者,根据时间段内第一次住院尿蛋白是否阳性,分为UP+/G+组和UP-/G+组,对两组一般资料分析表明,两组在糖化血红蛋白、血糖两项指标上没有统计学差异,而这两项数据代表血糖水平,通常被认为是糖尿病微血管并发症的主要诱因[4]。对于UP+/G+组我们基本可以认为其接近于DKD组的定义,而UP-/G+组我们也可以粗略地认为其为糖尿病未合并DKD组。FPG和HbA1c在两组之间的无统计学差别,不能说高血糖对DKD发生不重要或不相关,但至少能推演出一个假释,即DKD的发生从某种程度来说不完全取决于高血糖诱因,两者之间应该还有临床易感性占很重要因素。两组之间年龄无统计学差异,病程在UP+/G+组表现为更长,这就可以帮助我们理解,为什么糖尿病病程越长,DKD患病率越高这一现象。在肾功能3个项目,UP+/G+组都要高于UP-/G+组,符合国内外其他文献报道,血压在两组患者中的表现也基本符合国内外报道,在UP+/G+是增高的[7,9],这里既有血压控制不佳的因素,也有原发高血压在先并促进DKD发生的因素,所以在治疗DKD过程中就可以理解为何要执行严格的血压干预。

基于糖肾指数的重要价值之一是能实现对DKD的发病预测,DKD的诊断成立要点就是肾脏损伤的持续性,表现在尿检上就是阶段性的持续性,即某段时间内两次以上尿检尿蛋白持续阳性,中华医学会糖尿病分会给这一时间段的定义是3～6个月内,所以本研究所选的入组病例要求第2次住院间隔时间至少3个月以上。为了体现预测效果,根据时间段内第1次住院时尿检结果我们分为UP+/G+组和UP-/G+组,并观察两组患者在跨度第2次及以后的住院过程中尿蛋白是否出现阳性为主要观察事件,我们发现UP+/G+组后期出现尿蛋白的概率达到70.83%,远高于UP-/G+组的12.75%,这提示在尿糖阳性的患者中,前次尿蛋白阳性对后期具有很好的提示和预测作用；或者可以说,尿糖阳性糖尿病患者3个月后复查尿检,尿蛋白阳性概率至少有70%,当然我们相信这一概率会随着后续研究样本量的增加,排除干扰因素的健全而更加准确,从而真正实现准确预测。此外我们根据糖肾指数高低进行了大致的危险分层,指数和分层越高,后期持续性尿蛋白发生率就越高,在极高度分层组可以达到60%,在分层预测中由于将两组患者数据纳入一起统计,因此对于整个糖尿病患者的后期复查尿蛋白阳性(DKD的发生)预测价值更大。

最后综合两组数据一起所做的相关性分析也表明,尿糖是除外病程、血压等相关性因素之外与尿蛋白发生高度相关的又一重要因素。但是,尿糖表现出的是条件相关性,对不同糖肾指数的分层分析表明,尿糖的相关性有一个限度范围,按本文的研究是在0.1～1之间,即包含除低度、极高度分层外的中到高度分层区间,这一段恰恰大致对应了DKD的早、中期阶段。因此通过相关性分析我们清晰地看出尿糖的出现是尿蛋白出现的重要推手,对尿蛋白具有重要的预示价值。但是其相关性是有条件的,即不针对所有糖尿病患者,主要针对具有对尿糖高度敏感的尿蛋白阳性患者。换句话说,就是这一部分DKD患者,其肾脏对尿糖可能存在高度敏感,尿糖的出现极易导致其出现蛋白尿从而向DKD演化。尿糖的出现主要是由于血糖过高超过肾糖阈所致,因此,我们可以说DKD与血糖过高密切相关,但不是所有糖尿病患者都相关,恰恰就是这部分对尿糖阳性后尿蛋白敏感性增高的尿糖易感人群更容易出现DKD。这也正好可以解释为何本研究中,UP+/G+组尿糖明显低于UP-/G+组,而且也从另一个侧面可以解释为何有相当一部分患者长期血糖控制不佳尿糖阳性,但却并不出现DKD的这一并不少见的临床现象。尽管DKD的发病机理非常复杂仍未阐明[10-11],但综合本研究,我们有理由相信,基于尿糖高度相关(易感)的尿蛋白发生敏感指数(糖肾指数)非常有潜力用于糖尿病患者的DKD发病易感性预测,同时也可能作为评估DKD预后的重要参考指标。后续我们将通过样本量的扩大及计算公式的优化,来进一步验证和探讨其临床有效性及指导预防价值。