周晖登 唐文庭 李东明

(广西壮族自治区妇幼保健院检验科，南宁市 530003，电子邮箱：767228422@qq.com)

产前超声检查作为胎儿畸形筛查的常规技术，在临床广泛应用。许多胎儿结构异常可以通过产检超声检查得到诊断，大部分严重畸形胎儿可在孕中期被及时发现并终止妊娠，而对高危孕妇进行介入性产前诊断，也可避免大部分有遗传缺陷的胎儿出生[1]。随着高分辨超声仪的普及和产前超声诊断技术的快速发展，超声检查可发现胎儿颈项皮肤皱褶增厚、鼻骨缺失或发育不良、侧脑室扩张、肠管回声增强、心室内强光斑、肾盂轻度扩张、肢体短小和单脐动脉等微小畸形,但这些微小畸形与胎儿染色体异常、先天性宫内感染的关系，以及与出生后生长发育、智力发育的关系，目前尚无统一结论[2]。本研究回顾性分析超声异常胎儿的遗传学异常、宫内先天感染等情况及其妊娠结局，为临床遗传咨询提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2015年1月至2018年12月在我院进行产前超声检查发现有胎儿超声异常的孕妇1 182例，孕妇年龄16～46(29.37±5.44)岁，行产前诊断时孕19～36(26.76±3.32)周，均为单胎。

1.2 方法

1.2.1 仪器、试剂：超声检查仪采用荷兰飞利浦公司Philips IU22彩色多普勒仪。染色体核型分析仪采用德国蔡司公司Imager.Z2型全自动分析仪。风疹病毒、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、弓形虫、单纯疱疹病毒IgM检测试剂盒(批号：P20150036)由北京贝尔生物有限公司提供，B19细小病毒-IgM试剂盒购于德国维润公司，人Cyto SNP-12微阵列芯片(批号：S150211018)购于美国Illumina公司，α-地贫基因检测试剂盒(批号：20150116001)购于深圳亚能生物有限公司。

1.2.2 检测方法：1 182例超声检出胎儿异常的孕妇均进行遗传咨询，在知情同意的情况下，行胎儿脐静脉穿刺术取脐带血4 mL，分装于肝素抗凝管、乙二胺四乙酸抗凝管、真空干燥管，每管1 mL。肝素抗凝的脐带血用于淋巴细胞培养、染色体制备、G显带及核型分析。其中1份乙二胺四乙酸抗凝的脐带血用于DNA提取以及基因芯片分析，另1份用于DNA提取、单管PCR结合琼脂糖凝胶电泳和膜斑点杂交检测地贫基因。将真空干燥管的脐带血离心后分离血清，采用酶联免疫吸附测定方法检测弓形体、风疹病毒、CMV、单纯疱疹病毒和细小病毒抗体IgM。1 182例孕妇均获电话随访，追踪妊娠结局，随访内容为妊娠一般情况和胎儿出生情况、性别、智力及生长发育情况等。

2 结 果

2.1 超声异常胎儿染色体检查结果 1 182例超声异常胎儿中，有1 115例进行染色体核型分析。结果显示染色体核型异常106例(9.51%)，包括数目异常87例(82.08%),结构异常19例(17.92%)，其中21-三体综合征51例，18-三体综合征21例，特纳综合征8例，13-三体综合征4例。106例染色体异常核型及超声表现见表1。

表1 106例胎儿的染色体异常核型与超声表现

2.2 超声异常胎儿基因检查结果 有330例进行胎儿基因芯片检测，结果显示基因异常142例(43.03%)，其中致病性基因变异29例，基因突变7例，染色体数目异常48例，基因变异意义不明58例。存在致病性基因变异、基因突变的36例胎儿的超声表现见表2。有108例超声异常胎儿进行地贫基因检测，结果显示重型α地贫58例(53.70%)，其中基因型--SEA/--SEA和--SEA/--THAI分别为57例(98.28%)和1例(1.72%)，其主要超声表现为胎儿心脏畸形及胸腹水。

表2 存在致病性基因变异、基因突变的36例胎儿的超声表现

2.3 超声异常胎儿先天宫内感染发生情况 共1 118例超声异常胎儿进行脐带血宫内感染病原体抗体检测，结果显示CMV-IgM阳性9例(0.81%)，其血清CMV-DNA检测均为阳性，其超声异常表现为胎儿腹水、四肢短小、侧脑室增宽和生长受限。9例CMV-IgM阳性孕妇中，有2例孕妇曾进行产前筛查发现CMV阳性，其余7例孕妇曾行血液、尿液CMV-DNA检测,但均呈阴性。弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒和细小病毒抗体均阴性。

2.4 超声异常胎儿的妊娠结局 1 182例孕妇均获得电话随访。胎儿染色体、基因检查及宫内感染病原体抗体检测结果阳性的192例(16.24%)孕妇中，5例(包括2例胎儿染色体结构异常、3例胎儿CMV阳性)妊娠至分娩，无重大畸形，其余187例孕妇均引产。其余的990例孕妇中，流产或死胎引产12例，引产97例；足月妊娠881例，其中行剖宫产304例(早产2例，新生儿死亡3例，先天性心脏病2例，其余无明显畸形或异常)，顺产577例(早产21例，新生儿死亡1例，先天性心脏病3例，其余无明显畸形或异常)。

3 讨 论

染色体核型分析是产前细胞遗传学检查的首选，可检出染色体非整倍体性异常及大片段的染色体结构异常[3]。本组1 182例超声异常胎儿中有1 115例胎儿进行染色体核型分析，异常核型检出率为9.51%，略高于其他学者报告的3.27%～7.38%[4-5]，主要为染色体数目异常，21-三体综合征、18-三体综合征和特纳综合征等，占82.08%。其中13-三体综合征、18-三体综合征的超声表现多为心脏、中枢系统、四肢、面部、肾脏等部位多发畸形；21-三体综合征的超声表现多为胎儿脑室增宽、心室强光斑、鼻骨异常、股骨偏短和肠管回声增强等微小畸形及羊水过多；性染色体数目异常者中，仅45,X/46,XY核型有尿道下裂等生殖系统畸形。这表明超声异常胎儿的染色体异常缺乏特异性，但超声异常可作为产前染色体核型分析指征，提高染色体异常检出率。

有研究显示，对于导致部分儿童脑部发育、生长发育异常和语言发育迟缓等临床表型密切相关的致病性基因微缺失、微重复，常规染色体核型分析易漏诊[6]。而分子生物学技术可检出单个碱基的突变，基因芯片可检出400 kb左右基因的拷贝数变异，且敏感性明显高于染色体核型分析[7]，在结构异常胎儿中基因芯片异常检出率比染色体核型检出率高1%～3%[8-9]。本研究有330例超声异常胎儿进行胎儿基因芯片检测，基因异常检出率为43.03%，高于染色体核型分析的异常检出率(9.51%)，检出致病性变异及基因突变36例，其中包括骨发育异常单基因病5例，脑积水和婴儿型多囊肾各1例，这提示常规染色体核型分析结合分子生物学技术，可有效提高产前遗传学因素异常检出率，从而有效减少缺陷儿出生。

广西人群地贫基因携带率高达24.51%，其中--SEA基因携带率为7.81%，胎儿水肿是主要出生缺陷[10]。强制婚检的取消及对高风险人群缺乏有效的追踪措施，导致部分人群未进行筛查和产前诊断，巴氏胎儿水肿综合征在产前检查或入院分娩时才由超声检查发现[11]。本组有108例超声异常胎儿行脐静脉血α地贫基因检测，结果显示重型α地贫检出率高达53.70%，其主要超声表现为胎儿心脏畸形及胸腹水。这应引起相关部门的重视，加强地贫的干预力度、深度，不断提高婚前、孕前及产前地贫筛查率，建立切实可靠的高风险人群追踪体系，以便能有效地避免重型地贫患儿的出生。

CMV、弓形虫是引起先天性感染的常见病原体，妊娠期感染可导致不良妊娠结局[12]。且CMV感染的新生儿可能会有智力缺陷、听力丢失或视力损害等临床表现[13]。本研究对1 118例超声异常胎儿进行脐带血宫内感染病原体IgM检测，CMV-IgM阳性仅9例(0.81%)，CMV-IgM阳性胎儿的超声表现为胎儿腹水、四肢短小、侧脑室增宽和生长受限，均终止妊娠。9例CMV-IgM阳性胎儿中，仅有2例孕妇产前筛查发现CMV阳性，其余7例孕妇均未进行筛查。为降低孕期先天性宫内感染引起的超声异常，建议应在孕前进行宫内感染病原体检测，如确认感染应及时治疗。若妊娠后超声发现胎儿异常，应确认孕妇是否有宫内感染病原体感染，由于孕期病原体检测指标及病原体载量是动态变化，即使孕妇单个指标或单次CMV检测阴性也不能排除胎儿CMV宫内感染。

综上所述，超声异常胎儿可存在遗传学因素异常及先天性宫内感染情况，其染色体核型分析以数目异常为主，基因异常检出率较高，重型α地贫也是超声异常胎儿常见的异常遗传学因素。常规染色体核型分析结合基因芯片检测技术可以提高遗传学因素异常检出率。产前超声发现胎儿异常时，联合遗传学因素及宫内感染分析有助于发现其病因，为临床咨询提供重要依据。