吴 帆 宋力雯 成佳景 丘 瑾 周健红

同济大学附属第十人民医院(上海，200072)

人乳头瘤状病毒(HPV)是引起人类宫颈病变的常见病毒，有70多种亚型，HPV-6、-11、-40、-42与宫颈炎相关，HPV-16，-18，-31，-33，-45与宫颈上皮内瘤变相关，HPV-16和HPV-18是引起宫颈癌的高危型HPV[1-2]。宫颈局部发生病变后，不给予积极治疗容易引起癌变[3]。辛复宁，又称重组人干扰素-2b阴道泡腾胶囊，可用于缓解HPV感染的临床症状[4]，但对患者免疫影响报道甚少。因此，本文对收治的HPV感染相关宫颈疾病患者临床疗效及免疫影响进行分析，为辛复宁临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年5月—2017年5月接收治疗的HPV感染相关的宫颈疾病患者。纳入标准：①均经妇科阴道窥探器检查，符合国家《妇产科学》关于HPV感染标准，宫颈部检查阳性；②有性生活史，在感染病毒期间无妊娠期及生育哺乳期；③在就诊前3～4月未接受任何相关治疗措施且依从性较好，能主动配合医护人员工作。排除标准：①合并肝、肾、心及神经功能严重障碍；②近半年内有生育计划；③对治疗病毒感染过程中所使用药物存在过敏史或禁忌证。所有治疗过程均符合医学伦理委员会的相关规定，并经过患者及家属知情同意，并签订同意书。

1.2 治疗

根据随机数字表法分为对照组和观察组。对照组均接受高频电刀治疗，术后多卧床休息，给予金霉素眼膏外用1周，再给予合咪喹莫特(艾达乐，进口药品注册证号20160079，12.5mg)治疗，睡前擦于患处，隔日再擦，共计20d。观察组在上述基础上给予辛复宁(上海华新生物高技术有限公司，80万IU/粒)，月经干净后第3天，将1粒辛复宁胶囊置于阴道后穹窿处，每晚睡前1粒，10d为1个疗程[5]，共2个疗程，根据患者的不同感染程度适当延长1个疗程。两组治疗过程中严格养成良好的生活习惯，注意卫生，治疗期间避免性行为接触。

1.3 指标检测

治疗前及治疗结束后1个月内，检测两组对象：①宫颈局部T细胞亚群，暴露宫颈，用棉签拭去宫颈口及周围的粘液和分泌液，再用PBS液冲洗宫颈表面和阴道上段，再在后穹窿吸出PBS 4ml离心取上清，采用流式细胞仪三色检测法检测CD3+T 细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+CD25+细胞以及Foxp3+调节性T细胞(Tregs)；②免疫球蛋白，取空腹外周血清，免疫散射比浊法测定血清IgA、IgG和IgM；③炎症因子，取空腹外周血清，采用ELISA法检测血清的C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-(TNF-)、干扰素(IFN-)和白细胞介素-6(IL-6)。

1.4 疗效观察

治疗结束后1个月评估疗效：①显效， HPV病毒检测阴性，宫颈部无任何病变；②有效， HPV病毒检测部分阳性，宫颈局部有明显的病变，T细胞亚群的数目较正常降低；③无效，感染HPV严重，宫颈局部恶化有早期宫颈癌的征兆，临床表现为阴道流血， HPV病毒检测阳性。总有效率=(显效+有效)/总例数100%。随访6个月后统计HPV感染复发情况。

1.5.统计学方法

数据应用SPSS18.0进行分析，其中宫颈病变分布和疗效等计数资料分别采用χ2和RIDIT检验，年龄，体质量指数等计量资料行t检验，P<0.05提示有统计学差异。

2 结果

2.1 两组一般资料对比

对照组45例，年龄(50.2±4.7)岁(45～62岁)，体质量指数(22.5±1.2)kg/m2；观察组45例，年龄(52.0±4.8)岁(49～65岁)，体质量指数(22.3±1.4)kg/m2。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组治疗前后宫颈局部T细胞亚群比较

宫颈局部CD3+T细胞、CD8+T细胞、CD4+CD25+T细胞以及Foxp3+Tregs，治疗前两组无差异(P>0.05)；治疗后两组均有不同程度增加，且观察组增高幅度大于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3 两组治疗前后外周血免疫球蛋白水平比较

外周血IgA、IgG和IgM水平，治疗前两组无差异(P>0.05)；治疗后两组均有不同程度增加，且观察组增高幅度大于对照组(P<0.05)，见表2。

2.4 两组治疗前后外周血炎症因子水平比较

外周血CRP、TNF-、IFN-和IL-6，治疗前两组无差异(P>0.05)；治疗后两组均有不同程度降低，且观察组降低幅度大于对照组(P<0.05)，见表3。

表1 两组治疗前后宫颈局部T细胞亚群水平比较

*与对照组比较P<0.05

表2 两组治疗前后外周血免疫球蛋白水平比较

*与对照组比较P<0.05

表3 两组治疗前后外周血炎症因子水平比较

*与对照组比较P<0.05

2.5 两组临床治疗效果对比

对照组有效及总有效低于观察组(P<0.05)，见表4。

表4 两组临床治疗效果比较[例(%)]

2.6 两组治疗6个月后复发率对比

治疗6个月后，对照组7例(15.6%)HPV感染复发，观察组1例(2.2%)HPV感染复发，观察组复发率低于对照组(χ2=4.939，P=0.026)。

3 讨论

HPV是一种高度特异性的嗜上皮性病毒，[5-6]。HPV感染相关的宫颈疾病临床表现为白带增多，性交后出血，绝经后阴道出血等，或以外阴赘生物而就诊，临床治疗HPV感染相关的宫颈疾病方法较多，药物治疗最为常见。

辛复宁是一类由体细胞合成分泌的蛋白多肽，在治疗HPV感染相关的宫颈疾病具有明确效果[7]。本文观察组给予辛复宁连续治疗，显著提高疗效并降低6个月内HPV复发几率，这与辛复宁可促进宫颈上皮储备细胞加快修复，阻止异型增生，抑制细菌、原虫及衣原体相关[8]。正常状况下，宫颈具有多重防御，任何一道免疫防线出现问题，宫颈就可以发生病变。

成熟的T淋巴细胞主要以CD+3分子为主。T淋巴细胞又可细分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，CD4+T细胞是一种辅助性T细胞，将外源性抗原肽提呈给T细胞；CD8+T细胞是一种特异性细胞毒性细胞，能够杀死病毒，当感染HPV时患者T淋巴细胞数目减少，患病风险增加[9-10]。Foxp3+Tregs是一种专职性调节细胞，能够发挥免疫抑制功能，若患者外周血中Foxp3+Tregs数目减少会导致免疫系统紊乱，免疫功能处于亢进状态，增加癌变风险。免疫球蛋白对病原菌具有抑制作用，当菌群失调发生时，机体需借助球蛋白清除病原菌，当免疫球蛋白降低时，机体清除病原菌的能力随之降低[11-12]。宫颈因病原菌侵入，宫颈局部及粘膜系统被激活，大量释放炎症因子，如CRP、TNF-、IFN-和IL-6等，这些炎症因子起到免疫应答作用，在免疫反应发挥关键作用，炎症因子水平有助于反映宫颈病变程度[13]。本文中给予辛复宁组可提高感染者宫颈的T淋巴细胞亚群，提高外周血免疫球蛋白水平，降低外周血的炎症因子表达。提示辛复宁具有多重免疫调节作用，增强巨噬细胞的吞噬作用，增强淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒，促进机体的免疫监视及免疫防护，与文献报道结果相似[14-17]。

辛复宁治疗HPV感染时虽可以发挥疗效，但治疗时需注意：①病情缓解后即可停药，不可长期使用，因为辛复宁同时也可会导致腰腹酸痛；②处于妊娠期和哺乳期感染孕妇要避免接触此类药物[8]。

综上所述，采用辛复宁治疗HPV感染相关的宫颈疾病临床疗效显著，治疗后HPV感染复发几率大大降低，与改善T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白和炎症因子相关，值得临床应用。