戴青云，王润东，荚卫东

作者单位:230001合肥市 安徽医科大学附属省立医院普外科

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，也是全球第三大癌症相关死亡的原因[1]。虽然肝切除术是治疗早中期HCC公认的最有效的手段 ，但术后约50% 患者在2年内出现肿瘤复发，并且会出现一系列的并发症，导致患者长期生存率较低，预后较差[2]。因此，寻找评估HCC术后早期肿瘤复发的指标，以改善患者预后具有重要的临床价值。近些年来，一些炎症指标，特别是术前营养指数（PNI）和中性粒细胞／淋巴细胞比值（NLR）等对HCC患者预后的评估价值被学者们广泛关注和探讨，但它们的实际应用意义尚未达成共识[3，4]。我们回顾性分析了接受根治性肝切除术治疗的HCC患者的临床资料，探讨了PNI和NLR与HCC临床和病理学特征的关系，并探讨了应用它们预测术后早期肿瘤复发的价值，为早期识别肿瘤复发高危人群提供预警。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年1月～2015年12月安徽省立医院普外科收治的首次接受肝切除术治疗的HCC患者237例，男性189例，女性48例；中位年龄为56岁（25%～75%范围为44～63岁）。经术后组织病理学检查诊断为HCC。排除标准:（1）合并其他原发肿瘤者；（2）非HCC导致死亡者。

1.2 手术方法 分为腹腔镜下肝切除术和开腹肝切除术，通过术中B超精准定位，应用超声刀和切割闭合器切除肿瘤或者切除肿瘤所在肝段。术后，取肿瘤组织送病理科，明确肿瘤有无微血管侵犯（MVI）。根据《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）》定义，诊断MVI的标准为:镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到实性癌细胞团；在癌旁门静脉分支，含包膜内微血管侵犯；偶而侵犯胆管、肝动脉和淋巴管分支，单独报告[5]。

1.3 术后随访 采取门诊复诊或电话随访，术后半年内每月复查肝脏CT或B超、血清AFP和肝功能指标；半年后，每3个月复查1次。复发时间定义为手术当日至最初发现肿瘤复发的时间，随访截止至2017年12月。本研究将患者腹部B超或者CT扫描检查发现的新病灶定义为肿瘤复发。肝癌根治术后2年内复发者为早期肿瘤复发，2年以后复发者为非早期肿瘤复发[6]。

1.4 PNI和NLR计算 根据术前 1周血常规和血生化检测结果，计算PNI值和NLR值，计 算 公式 为:PNI=10×血清白蛋白（g/dl）+5×外周血淋巴细胞总数（个/mm3）；NLR=中性粒细胞计数（×109/l）/淋巴细胞计数（×109/l）比值[7]。

1.5 统计学方法 应用SPSS 23.0软件制作ROC曲线，由最高约登指数确定出NLR和PNI诊断的截断点。计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料的比较采用x2检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析影响HCC术后早期肿瘤复发的因素。将单因素分析中有统计学意义的变量纳入行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤复发情况 在本组237例HCC患者中，2年内肿瘤复发者146例（61.6%），未发现肿瘤复发者91例（38.4%）。

2.2 不同 PNI和NLR分组患者临床和病理学特征比较 由最高约登指数确定出NLR和PNI的截断点分别为2.52和45.95，将患者分别分为两组。不同PNI和NLR患者临床和病理学特征比较见表1和表2。

表1 不同PNI分组患者临床和病理学特征比较

2.3 早期肿瘤复发相关因素Logistic回归分析 经单因素分析发现较大的肿瘤直径、更高的AFP水平、有微血管侵犯、更晚的TNM分期、低PNI和高NLR是HCC患者术后早期肿瘤复发的危险因子。经多因素分析发现更晚的TNM 分期、低PNI和高NLR是术后早期肿瘤复发的独立危险因子（表3）。

表2 不同NLR分组患者临床和病理学特征比较

表3 早期肿瘤复发的多因素Logistic回归分析

HR：风险比；95%CI：95%可信区间

3 讨论

本研究通过分析237例HCC患者的PNI和NLR，由最高约登指数确定截断点，将患者分别分为高和低PNI或NLR组，研究结果表明高PNI组患者早期肿瘤复发率低于低PNI组，低NLR组早期肿瘤复发率低于高NLR组。PNI值的高低与患者年龄、白蛋白水平、TNM分期和术后早期肿瘤复发显著相关，而与性别、肿瘤直径、AFP和是否有微血管侵犯无显著相关。重要的是，高PNI或低NLR与HCC患者术后早期肿瘤复发密切相关，并且是HCC术后早期肿瘤复发的独立危险因子。该研究结果提示PNI和NLR与HCC术后早期肿瘤复发存在一定的相关性，可能成为预测HCC患者术后早期肿瘤复发和评估预后的有效指标。

营养不良是恶性肿瘤患者术后并发症和早期肿瘤复发的重要影响因素。我国HCC患者常伴有乙型肝炎和肝硬化，不可避免地伴有不同程度的营养不良。此类患者接受肝切除术，即使手术顺利，术后也可能发生一系列的病理生理改变，出现相应的并发症，如营养不良状况的加重和免疫系统功能紊乱等，易发生腹水、感染、胆漏、出血、肝衰竭和肿瘤复发转移等[8，9]。人的营养状态是由机体摄入、吸收并利用营养素的能力而决定的一种结果，受很多因素的影响，尤其是生理状态及病理状态的影响，恶性肿瘤是引起营养不良的一种原因。因此，对于恶性肿瘤患者术前术后营养状态的分析被学者们广泛地研究和讨论。

根据血清ALB水平和外周血淋巴细胞总数计算的PNI最初被提出是用于评估胃肠道手术患者围手术期营养状况和外科风险[10，11]。然而，该指数最近被用于评估不同类型癌症患者的营养状况，比如HCC和其他类型的肝脏肿瘤。PNI综合了血清白蛋白和外周血总淋巴细胞计数两项指标，其中血清白蛋白是反映机体蛋白质储备水平的客观营养指标，低白蛋白血症预示着体内蛋白质被过度消耗。总淋巴细胞计数也是一项重要的营养和免疫指标，术前淋巴细胞计数水平较低与术后并发症发生存在密切的相关。临床研究发现营养制剂通过提高总淋巴细胞计数和增强免疫功能进而可以降低术后并发症[12，13]。肝脏是一个重要的代谢器官，肝脏肿瘤的发生会加重营养不良，伴随的潜在的肝硬化可能进一步削弱抗肿瘤和抗肿瘤转移反应。较低的PNI值表明营养状况相对较差和淋巴细胞相应减少，很多研究表明PNI与各种恶性肿瘤的发生和癌症进展密切相关[14-16]。同时，对于我国的HCC患者，常伴有乙型肝炎和肝硬化，肝硬化腹水是HCC术后的一种常见并发症，腹水的产生与人体白蛋白水平密切相关。因此，PNI对于评估肝切除手术的HCC患者围手术期营养状况和外科风险具有重要的意义[17]。肿瘤微环境作为肿瘤预后和预测性指标也正在被广泛研究，炎症与肿瘤的关系被用来指导各种癌症的预防和治疗。NLR是反映机体免疫状态的指标之一。NLR对患者预后的影响可通过以下几种潜在的机制来解释:中性粒细胞可以促进血管内皮生长因子分泌，导致血管生成和肿瘤进展，从而预测不良的临床结果。淋巴细胞减少与肿瘤细胞免疫逃逸相关，中性粒细胞可抑制淋巴细胞的杀伤力[18]。NLR水平高低与肿瘤特点及各种临床和病理因素互为影响，首先，NLR与肿瘤细胞数量的关系非常密切，因为淋巴细胞尤其是T淋巴细胞是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，研究表明肿瘤大小是HCC预后的危险因素。当肿瘤细胞量超过一定数量，由于肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应能力，肿瘤抗原的突变使得免疫系统不能识别和应答，肿瘤抗原诱导的免疫耐受出现，导致抗原提呈细胞（APC）无法识别肿瘤抗原，结果出现了肿瘤细胞“漏逸”现象，从而导致肿瘤呈对数期生长和微转移出现[19]。

PNI和NLR作为一个新的炎性指标现已被广泛应用于各种疾病的诊断和治疗评估领域，尤其对肿瘤患者预后的评估价值值得肯定。相对于许多分子生物学标记物的检测，临床监测外周血PNI和NLR具有简单、方便、数据准确、成本较低，具有一定的推广优势 。临床上，一般将肿瘤大小作为根治性切除的依据，而这些指标的监测或许有助于对预后的评价。