任宏

（云南省心理卫生中心 精神三科，云南 昆明 650000）

尽管淀粉样斑块是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）患者的主要病理损伤，但是其在大脑中的形成机制目前仍不清楚[1]。AD 患者脑毛细血管内皮细胞血管生成激活引起淀粉样斑块沉积，神经毒性多肽分泌，并损伤皮层神经元。大量研究发现，血管生成因子与AD 发病机制有关[2]。JUNG 等[3]研究表明，合并抑郁的AD 患者血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平升高，表明VEGF与AD 患者抑郁有关。VEGF 能够促进血管生成标志物内皮细胞特异性分子-1（endothelial cell specific molecule-1,ESM-1）的表达。ESM-1 是人内皮细胞的一类新分子，在多种肿瘤中呈高表达，与肿瘤生长和血管生成有关。此外，ESM-1 在内皮依赖性病理障碍和炎症疾病中发挥重要作用，表明ESM-1 与内皮功能紊乱和炎症疾病有关。本研究结果表明，ESM-1 与AD 患者病理生理有关[4-5]。目前尚无研究分析AD 患者ESM-1 水平，也未研究分析ESM-1 水平与AD 患者抑郁间的关系。因此，本研究通过分析合并和不合并抑郁的AD 患者ESM-1 水平的差异，探讨AD 患者ESM-1、认知功能和抑郁的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年6月—2017年10月云南省心理卫生中心治疗的AD 患者。入组标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3 版（CCMD3）AD 诊断标准。②由2 位精神科主治医师（下同）采用简易精神状态检查表（mini-mental state examination,MMSE）和临床痴呆评定量表（clinical dementia rating,CDR）评分筛查为轻、中度痴呆患者。③无甲状腺疾病，入选前后无服用影响甲状腺代谢的药物。④排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害，抑郁症等精神障碍所致假性痴呆，精神发育迟滞或老年良性健忘症患者55 例。其中，男性11 例，女性44 例；年龄（76.4±5.5）岁；病程（3.0±1.2）年。

1.2 方法

1.2.1 分组采用汉密顿抑郁量表（HAMD）对入组患者进行筛查，有抑郁症状者设为研究组26 例；无抑郁症状者设为对照组29 例，有抑郁症组和无抑郁症状组AD 患者性别、年龄、文化程度、职业、经济状况及遗传史差异无统计学意义（P＞0.05）。同时以医院同期体检的29 例健康志愿者作为正常组。正常组受试者与有抑郁症组和无抑郁症状组AD 患者性别年龄匹配。

1.2.2 评定指标MMSE 评估患者认知功能，评分范围0 ～30 分，得分越高表示认知功能越好。CDR评估患者AD 严重程度，0 分表示无痴呆，0.5 分表示可疑痴呆，1 分表示轻度痴呆，2 分表示中度痴呆，3 分表示严重痴呆。老年忧郁量表简明版（geriatric depression scale short form,SGDS）评估患者抑制严重程度，评分范围0 ～15 分，得分越高表明抑郁越严重。

1.2.3 血清内皮细胞特异性分子-1 水平检测抽取所有受试者清晨空腹血，采用ELISA检测ESM-1水平。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，先进行正态分布检验与方差齐性检验，若呈正态分布且方差齐，用t检验及方差分析；计数资料采用χ2检验；相关分析采用Person 法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组受试者一般情况比较

3 组受试者年龄、性别、高血压、体重指数（BMI）和吸烟比较，差异无统计学意义（P＜0.05）（见表1）。3 组SGDS、MMSE 及CDR 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。AD 患者MMSE 及CDR 评分高于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。AD 伴抑郁患者SGDS评分高于不伴抑郁的AD 患者或者正常组（P＜0.05）。

表1 3 组受试者一般资料比较

2.2 3 组ESM-1 水平比较

3 组受试者ESM-1 水平分别为（0.51±0.13）、（0.70±0.18）和（0.64±0.20）ng/ml。3 组间比较，差异有统计学意义（F=3.982，P=0.018）。研究组ESM-1水平低于对照组和正常组（P＜0.05）。见图1。

2.3 ESM-1 水平、抑郁及认知评分的相关性

ESM-1 与SGDS评分呈负相关（r=-0.254，P=0.009），与MMSE 评分无相关（r=0.120，P=0.378）。见图2。

图1 3 组受试者ESM-1 水平比较 （±s）

图2 SGDS 评分与ESM-1 的相关性分析

3 讨论

本研究结果显示，伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平低于不伴抑郁的AD 患者及健康志愿者。ESM-1 水平与AD 患者抑郁症状呈负相关，提示ESM-1 参与AD患者抑郁的发病过程。

ESM-1 和AD 患者抑郁相关性的机制目前尚不清楚。一个可能的原因是抑郁患者皮质醇含量增加影响ESM-1 水平。目前研究已经证实老年抑郁症患者与下丘脑-垂体-肾上腺轴活动增加有关，且老年抑郁症患者常伴有高皮质醇血症[6]。而有报道表明，皮质醇能够抑制脂肪前体细胞中ESM-1 基因表达和脂肪细胞中ESM-1 分泌[7]。本研究结果与上述结果一致，伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平下降，可能是由于皮质醇含量增加抑制ESM-1 基因表达。伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平下降的原因可能与抑郁相关的炎症细胞因子调控有关。

抑郁患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子含量增加，这些因子能够影响ESM-1 表达[8]。TNF-α 能够诱导HUVECs 细胞IFN-r 表达，而IFN-γ 能够抑制ESM-1 mRNA 表达。当TNF-α 和IFN-γ 联合作用时，HUVECs 细胞ESM-1 mRNA 表达受到抑制[9]。因此，本组伴抑郁的AD 患者ESM-1 含量下降可能与IFN-γ 的抑制作用有关。抑郁患者IFN-γ 增加减少ESM-1 分泌。但本研究并未直接证实ESM-1 和伴抑郁AD 患者炎症细胞因子间的关系。此外，还有研究报道ESM-1 和CRP 间的关系。

伴抑郁的AD 患者ESM-1 下降的临床意义目前还不清楚。既往有研究表明ESM-1 具有抗炎和血管保护作用，在冠状动脉硬化过程发挥重要作用。肥胖人群ESM-1 水平下降，表明肥胖人群血管保护因子减少与ESM-1 下降有关。既往研究表明，血管损伤、炎症能够加速AD 进展，并发抑郁使AD 患者预后更差[10-12]。因此，笔者推测，伴抑郁的AD 患者ESM-1 含量下降可能减少血管保护和抗炎作用，从而使AD 患者预后差。因此，ESM-1 能够作为伴抑郁的AD 患者的病理生理及疾病进展的标志物。但是ESM-1 在伴抑郁的AD 患者中的病理生理机制和功能仍需进一步深入研究。此外，本研究还发现，ESM-1 水平与AD 患者抑郁症状呈负相关，提示ESM-1 能够作为AD 抑郁程度的生物标志物。而ESM-1 是否与其他抑郁症状有关，如主要抑郁和情绪障碍症，仍需深入分析。

本研究存在以下几个不足。首先正常组样本数少于AD 患者。未来需要在更大样本量研究中证实本研究结果。其次，单纯的抑郁患者未包括在本研究内，为了证实抑郁本身的存在是否影响ESM-1 水平，未来需要分析ESM-1 和老年抑郁患者抑郁症状的相关性。最后，由于本研究采用横断面设计，因此未能评估ESM-1 水平与抑郁症状改善间的关系。

总之，本研究结果表明ESM-1 与AD 患者抑郁有关，能够作为AD 患者抑郁程度的生物标志物。