邹萍

摘要：注射剂的灭菌工艺是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤，应引起申请人的高度重视。本文通过单文对化学药品注射剂灭菌工艺选择及工艺验证的相关内容展开了分析。以期为有关研究人员在实际工作中提供一定的理论与技术帮助。

关键词：灭菌工艺选择;工艺验证;常见问题

注射剂的灭菌工艺是保证制剂质量和用药安全的关键步骤，合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格规范的《药品生产质量管理规范》（GMP）管理是实现注射剂无菌的重要保证。

1、化学药品注射剂灭菌工艺的选择

按照活性成分的处理工艺、稳定性、结构特征来选择灭菌工艺，把其颜色、内部物质、含量以及 pH 值等作为重要的控制指标。按照产品能否承受高温选择工艺也是需要注意的。对湿热灭菌工艺进行首先选择，而且确保SAL 低于10—6。若是可以承受这种杀菌工艺，还应该把复方氯化钠、水、氯化钠等液体注入进去，这种产品具有稳定的性质，即便遇到高温也不能降解，所以，这种方法是我们的首选。如果研究人员没有依据相关标准选择灭菌工艺，而是选择了无菌生产技术，这样是很难确保产品质量和安全性能的。因为这些工艺中会附带一些例如某种注射液的物质，因为产品没有稳定的性能，对湿热灭菌工艺的相关操作很难适应，所以，在生产时就只能应用无菌生产技术。如果一些产品不能够承受湿热灭菌工艺的相关处理，我们可以尝试除菌过滤。在选择应用终端型灭菌工艺时，主要从实验微生物、实验穿透性、实验微生物负荷等方面着手。其中，热穿透实验与热分布实验时确保灭菌工艺能够可行、安全运行的重要所在。在处理细菌前，也就是监测微生物负荷水平前，选择相应的试验样品，并且把具有代表性的样品覆盖到整个生产过程中，而且，把灭菌前物品内的微生物监测数据提供出来。主要涵盖耐热性监测以及污染菌的负荷水平检测等。对于是否能够在微生物滞留过滤中有效选择灭菌工艺，都是在我们在工艺选择时需要注意的内容。

2、工艺验证过程中常见的问题

2.1灭菌工艺验证资料不全面

有些申请人进行了工艺验证，但是仅提供灭菌工艺验证总结材料，未提供工艺验证方案和报告;或者提供了工艺验证方案和报告，但信息不全面，如①采用终端灭菌工艺，未提供灭菌工艺验证原始温度数据，如各取样点不同时间的温度统计数据和灭菌曲线图等;②灭菌工艺资料中显示进行了满载热分布和热穿透，但工艺验证样品不足以使灭菌设备满载，也未明确满载热分布和热穿透试验的探头位置、装载方式等;③采用无菌生产工艺，除菌过滤系统适应性验证资料系为委托供应商进行，只提供了简单的总结材料，未提供验证方案和报告;④未提供冻干生产工艺中的冻干曲线、冷点等关键参数。这些问题都使审评人员无法判断现行灭菌工艺能否保证产品的安全、有效、质量可控。

2.2菌工艺验证不全面或不规范

2.2.1法灭菌工艺验证中的微生物污染水平控制

过度杀灭法理论上能完全杀灭微生物，从而能提供很高的无菌保证值，但仅从控制热原的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品的微生物污染水平。

2.2.2进行装载热分布、热穿透试验时，应尽可能使用待灭菌产品，如果采用类似物，应结合产品的热力学性质等进行适当的风险评估。

2.2.3系统适应性验证试验

采用无菌生产工艺的产品，应进行完整的培养基模拟灌装试验和除菌过滤系统适应性验证试验。部分申请人未进行产品与滤膜的相容性试验及滤膜对微生物的截留能力试验等，这种情况下审评人员就无法根据申请人提供的信息评价滤膜与药液的相容性及滤膜对产品中微生物的截留能力等，从而导致产品发补或不批准。

2.2.4 工艺验证中的时限要求

工艺验证中应保证生产设备与工艺相匹配，如工艺验证批量为2万瓶，灌装机最大速度3 000 瓶/h，则现有灌装机不能满足灌装步骤规定的药液过滤后至分装结束6h工艺时限的要求。若从配液结束到灌装结束中间产品存放时限验证时间最长仅为49 min，则工艺规程中 6 h 存放时限的依据不足。还有些企业提供了工艺验证方案、报告和批生产记录，但未提供工艺验证实际生产工艺参数和数据，目前很多申请人容易忽略这一方面的问题。

2.3未对工艺验证中出现问题进行分析和整改

工艺验证过程中如出现问题，应进行分析研究，严重的应根据相关原则进行重新验证。如：有企业生产的冻干粉针在进行工艺验证时，3批产品冻干时间存在较大差异（冻干总时间分别为 90、72、78 h，其中两次干燥总时间分别为60、43、22 h），企业未进行分析和研究，则根据现有工艺验证资料不能证明工艺的重现性。

综上所述，药品的质量要求以安全、有效、质量可控为最终目的，注射剂的灭菌工艺是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤，应引起申请人的高度重视。

参考文献：

[1]陈晓莉，赵慧玲.注射剂灭菌工艺研究存在的常见问题及几点思考[J].中国新药杂质，2009，18 （9）780-783.

[2]許真玉.注射剂过滤除菌工艺的讨论[J].首都医药，2014，21 （14）：83-85.