王 珍 陈鹏飞 王 伟

广州中医药大学祈福医院，广东广州 511495

鼻咽癌是一类来源于鼻咽部黏膜的恶性肿瘤，其疾病分布具有明显的种族聚集性和地域性，据报道，我国鼻咽癌的发病率占全球的25/10 万，明显高于世界平均水平（0.5 ～ 2）/10 万[1-2]。而在我国南方，特别广东省是最高发的地区，每年约新增鼻咽癌患者1.12 万例，位于恶性肿瘤高发的第五位[3]。放射治疗，尤其是三维适行调强放疗联合辅助化疗已成为鼻咽癌的主要治疗手段[4-5]，治疗过程中最常见并发症是放射性皮炎。一旦出现重度皮肤反应多采用停止放射治疗、休息及抗炎治疗等对症处理，影响患者生存率和肿瘤控制时间，如何减轻及防治皮肤的放射损伤，减少患者的痛苦，确保整个放疗计划能顺利完成，成为放疗工作者的一个重要任务。有研究显示，医用三氧橄榄油在防治放射性黏膜损伤中发挥一定疗效[6-9]，本课题组前期的动物实验研究结果显示，三氧橄榄油可以诱导放疗后受损延内EGF、bFGF 的高表达，从而促进大鼠放射性皮炎的愈合[10]。本研究在此基础上比较三氧橄榄油和比亚芬对鼻咽癌患者放疗后急性放射性皮肤损伤的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：参照第6 版UICC/AICC 诊断和分期标准，经临床表现、实验室和影像学证据证实为鼻咽癌患者[11]。纳入标准：（1）符合上述诊断标准，病理学证实为鼻咽癌，且首次接受放射治疗；（2）放疗总剂量＞60Gy；（3）18 ～75 岁；（4）全身状况Karnofsky（KPS）评分≥60 分；（5）知情同意参加本研究。排除标准：（1）合并糖尿病或严重心、肝、肾、造血系统和神经精神疾患者。（2）高过敏体质者；（3）沟通有障碍、不合作者；（4）颈部此前曾接受过放疗，颈部皮肤接受过激光或冷冻治疗者。退出标准：（1）用药期间出现不良反应时立即停用，不进入结果统计分析，但纳入药物安全性统计；（2）除颈部急性放射性皮炎因素外，因其他因素导致放疗中断超过一周者；（3）患者要求退出本研究者；（4）患者提前出院或转科；（5）未按规定用药或研究观察过程中患者主观症状评估表未能完成者。

根据Denise F.P 的计算公式计算样本量，根据临床经验，估计各组差异为中位效应，假设η2=0.14，本研究取双侧α=0.05，查表得每组至少22 例，考虑到10%～20%的失访率，确定每组为28 例。选取2016 年12 月～2018 年12 在本院住院接受放疗的鼻咽癌患者56 例，根据随机数字表法分为比亚芬组和三氧橄榄油组，每组28 例。其中比亚芬组：男18 例，女10 例，年龄31 ～72 岁，平均（46.8±11.7）岁，病理分型鳞状细胞癌8 例，未分化非角化癌20 例，放射总剂量为（68.19±3.91）Gy。三氧橄榄油组：男17 例，女11 例，年龄36 ～69 岁，平均（47.9±10.4）岁，病理分型鳞状细胞癌10 例，未分化非角化癌18 例，放射总剂量为（69.04±2.99）Gy。两组患者一般资料（性别、年龄、病理类型、放射量）比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组放疗方案相同，均采用三维适形调强技术放疗。第一阶段56 ～60Gy 后，复查CT，缩野加量至鼻咽部70 ～78Gy，中位剂量70Gy；颈部有淋巴结肿大者，剂量60 ～70Gy；无颈部淋巴结肿大者，预防照射剂量56Gy。同期化疗在放疗的第1 ～ 14天，口服卡培他滨750 ～1500mg/m2，第28 ～ 42 天重复。各治疗组从放疗第一天开始给予皮肤干预，分别于照射野部位（超出照射野皮肤范围1 ～2cm）涂三氧橄榄油（广州中医药大学祈福医院三氧科制）和比亚芬（法国梅迪克斯制药厂生产），3 次/d，放疗期间于每日放疗前4 小时停用，及时用毛巾或干纱布、干棉签擦尽剩余药物或清洗掉药物。皮肤干预直至放疗结束，期间均给予常规干预，指导所有纳入对象保持照射部位局部皮肤干燥、清洁，不可涂用化妆品，忌用肥皂、香水等刺激性物品擦拭皮肤。内衣和衣领应柔软干净；避免阳光直接暴晒，避免强风、过热、过冷等刺激；如出现瘙痒、脱屑、脱皮，严禁抓挠。可用温热毛巾轻轻拍打止痒。

1.3 观察指标与标准

放疗期间每周观察患者颈部皮肤的改变状况，完成急性放射性皮炎反应评估表，并根据美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）评分标准对放射野皮肤损伤进行评级，每例患者观察6 周，住院期间为避免同一病房内不同干预方法对不同组的患者产生影响，不同治疗方法的病例不安排在同一病房，治疗期间如患者出院，需纳入对象返院配合进行疗效评估。

1.3.1 急性放射性皮炎反应评估表 采用Noble Adams1999 年提出的急性放射性皮炎反应评估表（The Radiation-Induced Skin Reaction Assessent Scale，RISRAS），每周评估颈部放射野皮肤1 次，共评估6 周。RISRAS 第一部分为患者主观症状评估表，由患者填写。第二部分为医务工作人员专业评分表，包括红斑、干性脱皮、湿性脱皮、坏死4 项。最后由试验观察员将两个评分表的得分汇总到持续评估表，总分为0 ～28 分。

1.3.2 RTOG 急性放射性皮炎损伤分级标准 每周采用国内外广泛使用的修订版美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）评分标准对放射野皮肤进行评分。RTOG 急性放射性皮炎分级标准共有5 级。0级：基本无变化；Ⅰ级：水疱，淡红斑，毛发脱落，干性脱皮，出汗减少；Ⅱ级：触痛，明显红斑，片状湿性脱皮，中度水肿；Ⅲ级：除皮肤皱折处之外的融合性湿性脱皮，重度水肿；Ⅳ级：溃疡，出血，坏死。

1.3.3 安全性指标 观察各组药物是否会造成瘙痒、皮疹、发热等不良反应，记录在一般资料登记表中。

1.4 统计学方法

2 结果

治疗过程中，每组各有2 名患者脱失，比亚芬组有一例治疗第四周拒绝使用药物涂抹，其余3 名患者均为因个人原因中断在我院的治疗。

2.1 两组患者放疗后放射野皮肤RISRAS评分比较

放疗后每周对放射野皮肤进行RISRAS 评分，对总分进行比较，第一周到第三周两组比较差异无统计学意义，自第四周开始，三氧橄榄油组评分较比亚芬组降低（P ＜0.05），第五周和第六周两组比较差异更明显（P ＜0.01）。见表1。

2.2 两组患者放疗后放射野皮肤RTOG分级比较

放疗后，每周进行放射野皮肤RTOG分级测评，经统计，放疗后第五周和第六周，三氧橄榄油组皮肤损伤级别较比亚芬组有所改善，比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2 ～ 3。

表1 两组患者放疗后放射野皮肤RISRAS分级比较（，分）

表1 两组患者放疗后放射野皮肤RISRAS分级比较（，分）

组别 n 第1周 第2周 第3周 第4周 第5周 第6周比亚芬组 26 2.12±0.86 3.85±0.97 6.35±1.23 9.88±1.79 14.92±1.74 19.92±2.62三氧橄榄油组 26 1.73±0.72 3.69±0.79 5.85±1.01 8.58±1.14 12.62±2.39 16.92±2.13 t 1.740 0.629 1.603 3.136 3.985 4.525 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01

表2 两组患者放疗后第五周放射野皮肤RTOG分级比较[n（%）]

表3 两组患者放疗后第六周放射野皮肤RTOG分级比较[n（%）]

2.3 两组患者安全性指标比较

两组中均有少量患者涂抹区出现皮肤轻度瘙痒，可耐受，不做特殊处理可自行缓解。两组患者药品涂抹区均未出现明显药物相关的红疹和斑丘。

3 讨论

放疗可损伤皮肤的结构，皮肤照射5Gy 就可形成红斑，20 ～40Gy 可形成上皮剥脱及溃疡[12]，特别是在皮肤较薄、皱褶多、汗腺和皮脂腺分泌较活跃、易于摩擦的颈部。其机制为电离辐射产生自由基和活性氧损伤基底层细胞，阻止基底层细胞分裂增殖、迁移及角化，从而发生放射性皮炎。临床上尝试多种外用皮肤保护剂预防放射性皮炎，或减少症状，如医用射线保护剂、水基性乳膏、中药类制剂、表皮生长因子制剂、抗菌药、激素类、维生素类等商品或院内制剂，其中比亚芬是临床最常使用的药物，其主要成分为三乙醇胺，可促进皮肤创伤愈合过程，减轻放射性皮炎症状，效果优于烧伤膏、医用射线保护剂等[13-15]，故本研究选择比亚芬作为阳性对照药物。

三氧是一种强氧化剂，具有促进红细胞的代谢、非特异性地刺激免疫系统、促进自由基的分解、杀菌消炎、的作用。文献报道医用三氧橄榄油在临床实践中发现该制剂在促进感染性创面愈合、糖尿病足缺血性皮肤损伤、压疮等方面发挥较佳的作用[16-18]。近年来逐渐有文献报道三氧在放射性皮肤黏膜损伤方面也可发挥保护作用。毛玉荣等[6]研究发现免疫三氧直肠助气联合保留灌肠治疗放射性肠炎的效果优于单纯保留灌肠组。董婷等[7]发现在阴道灌洗后再注入低浓度免疫三氧水治疗放射性阴道炎的治愈率为88%，明显高于放置保妇康栓组（治愈率56%）。对我院三氧包裹治疗放射性皮肤损伤进行回顾性分析，发现三氧包裹和三氧盐水冲洗可使20 例患者在3 ～10d 痊愈，治愈率100%，提示三氧制剂在防治放射性损伤方面有一定优势[9]。本课题组前期的动物实验研究结果显示，三氧橄榄油可以促进大鼠放射性皮炎创面愈合，并上调受损组织内EGF、bFGF 的高表达[8]。本研究在此基础上比较三氧橄榄油和比亚芬对鼻咽癌患者放疗后急性放射性皮肤损伤的临床疗效，结果显示，医用三氧油在防治鼻咽癌患者放疗后急性放射性皮肤损伤方面优于比亚芬，且三氧油制备简单、价格低廉、携带方便，更易于推广应用。