张雪文君 杨凯 白妍双

[摘要]雄激素性秃发（androgenetic alopecia，AGA）是一种雄激素依赖的常染色体显性遗传的多基因疾病，近些年，激光、微针等非手术疗法在脱发治疗中安全性、有效性、耐受性高等优势愈发受到人们的重视，且在临床试验中显现出相对确切的疗效。本文概述近些年低级别光疗、剥脱性点阵激光或非剥脱性点阵激光联合生长因子在雄激素性秃发治疗中的临床应用、作用机制和疗效。

[关键词]雄激素性秃发;脱发;激光疗法;点阵激光;生长因子

[中图分类号]R758.71    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）07-0158-05

Research Progress of Laser in the Treatment of Androgenic Alopecia

ZHANG Xue wen-jun1，YANG Kai2，BAI Yan-shuang2，LIN Jin-ran1，WU Wen-yu1，2

（1.Department of Dermatology，Huashan Hospital Affiliated to Fudan University Shanghai 200040，China;2. Department of Dermatology， Jing'an District Central Hospital， Shanghai 200040，China）

Abstract： Androgenetic alopecia （AGA） is an androgen-dependent autosomal dominant inherited polygenic disorder. In recent years， more and more attention has been paid to the advantages of laser， microneedling and other non-surgical therapies in the treatment of alopecia， such as safety， effectiveness， high tolerance and so on. This article summarizes the clinical application， mechanism and effect of low level laser therapy， ablative fractional laser or nonablative fractional laser combined with growth factors in the treatment of androgen alopecia areata in recent years.

Key words： androgenetic alopecia; pattern hair loss; laser therapy; fractional photothermolysis; growth factor

雄激素性禿发（AGA）主要表现为头发毛囊生长期的缩短与终端头发毛囊的微型化。目前，治疗AGA的方法众多，分为药物和非药物两大类。药物治疗包括：5-α还原酶抑制剂（如非那雄胺）、雄激素受体阻滞剂（如醋酸环丙孕酮、螺内酯）、前列素类药物（如拉坦前列素）、米诺地尔，富含血小板血浆（Platelet-rich plasma， PRP）及植物提取物等。近年来，除药物治疗外，各种非手术治疗方式如：激光治疗（如HairMax激光生发梳）、微针治疗等手段为AGA临床治疗打开了新思路，本文就激光治疗雄激素性秃发的研究进展综述如下。

1  激光治疗

1964年，匈牙利医生Mester使用低强度红宝石激光（694nm）照射治疗癌症小鼠时偶然发现了激光对头发的促生长作用[1]，其后随着大量实验室及临床研究成果的发掘，鉴于其微创性、疗效确切、不良反应轻以及恢复时间短等优势，使其有望成为防治脱发的重要方法。近年来，快速发展的点阵激光皮肤美容治疗技术更是为脱发治疗打开了新的视角。目前研究较为广泛的治疗雄激素性秃发的激光技术主要有非剥脱性1 550nm铒激光和低级别光疗（low level laser therapy， LLLT），如HairMax激光生发梳、激光生发帽，另有剥脱性二氧化碳点阵激光、剥脱性2 940nm铒激光等。但激光治疗脱发的机制仍未完全明了，依据当下国内外研究结果[2]，其作用机制考虑激光治疗后毛囊生长周期的分子信号、细胞因子和毛发生长基因发生相应改变诱导更快的休止期到生长期的过渡[3]。激光治疗的安全性一直是学者们关注的重要问题，现有研究中观察到的治疗不良反应主要包括轻微的疼痛感、水肿、瘙痒、干燥、脂溢性皮炎、头皮屑、红斑、糜烂及发干破损，但所有患者对于治疗相关疼痛均表现出良好的耐受性，现有文献记载患者治疗后1～3d内均可解除不适。另外，非剥脱性激光与剥脱性激光相对比，前者比后者穿透浅，且对于角质层无损伤，故比后者不容易激发黑素细胞活性，降低了出现色素沉着的风险，前者比后者治疗后不良反应的恢复期短。适当的能量参数对于有效刺激毛发生长非常重要[4]，应该依据实验室小鼠模型研究成果灵活选择激光治疗参数，因为高能量激光照射方案可能通过损伤头发角质层和皮质来增加头发断裂的发生率。频繁治疗（>2次/周）可能会诱发毛囊周围的纤维化改变。一项低能量、高密度的治疗方案，被认为是最合适的男性雄激素性秃发治疗方案。可以推测分次激光治疗后出现短暂的水肿、红斑斑块等可耐受不良反应，即激光诱发的中度炎症可能与毛发生长期转换相关。毛囊休止期-生长期转变涉及一系列分子信号、细胞因子和毛发生长基因的相应改变，例如Wnt5α、β连环蛋白信号表达水平增加[5]，转化生长因子[6]、胰岛素样生长因子-1[7]、成纤维细胞生长因子[8-9]、角质细胞生长因子[10]、表皮生长因子[11]等细胞因子介导的功能性传导通路激活与抑制， 从而影响毛发生长周期，诱导更快的休止期到生长期的过渡。

1.1 低级别光疗：低级别光疗（LLLT）是一种低功率半导体激光疗法（也称为低能量激光疗法），可以通过局部热效应改善局部血液循环，进而改善毛囊生长微环境，促进毛发生长。Moreno-Arias[4]于2002年进行的一项强脉冲光（IPL）脱毛治疗研究中发现5名被诊断患有多囊卵巢综合征并呈现卵巢高雄激素血症患者[年龄范围为13～44岁，皮肤光照型Ⅲ（Fitzpatrick量表）]，在接受6～9次IPL治疗期间的不同时间出现“矛盾效应”，提示低频强脉冲光不足以导致热解，但能刺激毛发的生长。至今为止，LLLT主要集中于激光生发梳及激光生发帽的研究。2003年，Satino & Markou等[13]研究了激光生发梳对于28名男性及7名女性AGA患者的治疗效果，结果显示，男性和女性患者毛发数量和抗拉强度均提高，平均毛发增长14.1/cm2，其中男性顶部区域效果最显著。2009年，Avram等[14]研究了7名Ludwig I～IV AGA患者在LLLT治疗3～6个月后的疗效差异，结果提示，治疗3个月后，患者较基线平均减少毳毛8.57/cm2（P=0.3131），且终毛增加6.14/cm2（P=0.4441），平均毛发直径较基线增加1.0μm（P=0.5351），但全球照片盲法评估不支持确切毛发生长改善。同年，Leavitt等[15]针对123名Norwood-Hamilton Ⅱa～V级AGA脱发患者应用激光生发梳进行了为期6.5个月的随机对照治疗研究，结果表明相较对照组终毛数量平均减少7.6/cm2，LLLT組患者终毛数量明显增加19.8/cm2（P<0.0001），且患者满意度评估达到明显改善（P<0.015）。且实验过程中发现局部ATP及ROS活性增加，推测LLLT治疗AGA的机制可能是激光照射促进头皮血液循环，增加ATP的产生，调节活性氧（ROS）的活性，进一步促进转录因子的产生，从而促进毛囊周期转化。随后，2011年，Rushton等[16]报道了疗程为期26周的（每周3次）激光生发梳使用对于2名男性AGA患者治疗效果评估，但结果表明患者毛发密度未见明显改善。2013年，Kim等[17]针对40名Norwood-Hamilton Ⅲ～Ⅵ，LudwigⅠ～Ⅱ级AGA患者应用波长为630nm、650nm和660nm的头盔型LLLT激光生发帽进行了为期6个月的随机对照治疗研究，结果表明LLLT组毛发密度及毛发直径显著改善，LLLT组毛发数量平均增加17.2/cm2，对照组平均减少2.1/cm2，全球照片盲法评估肯定其疗效差异。Lanzafame 等[18]针对41名Norwood-Hamilton Ⅱa～V级AGA患者同样进行了激光生发帽的治疗疗效研究，结论与Kim等研究结果一致，LLLT组毛发直径及数目显著改善，毛发密度分别增加67.2/cm2、32.3/cm2（P=0.003）。2014年，Joaquin、Jimenez等[19]研究了激光生发梳对于146名男性及188名女性AGA脱发患者的治疗效果，这项随机双盲对照研究持续26周，每周3次治疗，每次8～15min，LLLT波长为635nm或655nm。研究发现LLLT组男性及女性脱发患者脱发均有明显的改善，且发现波长为650～900nm，能量密度为5mW/cm2是治疗脱发最有效的能量参数。2016年，皮超等[20]研究了670nm+830nm激光联合5%米诺地尔酊对AGA患者治疗效果，结果发现联合治疗组总有效率为85.7%，对照组为53.3%，有显著性差异（P<0.01），且两组不良反应发生率无显著性差异（P>0.05）。2018年，李翔英等[21]研究了低能量激光联合非那雄胺治疗脱发的可行性和疗效，这项随机临床对照研究包括448名AGA患者，总疗程6个月，研究发现联合治疗效果优于单用非那雄胺，且对于40岁以下患者联合治疗效果更佳。

1.2 点阵激光：点阵光热疗：指用激光在皮肤上均匀地打上微细小孔，从而在皮肤层形成热剥脱、热凝固、热效应三个区域。继而引起一连串的皮肤生化反应，刺激皮肤进行自我修复[22]。由于点阵激光治疗只会覆盖部分皮肤组织，新打上的小孔又不会互相重叠，所以部分正常皮肤得到保留，加快复原，治疗本身较为安全，而且可以治疗身体的任何部位，给脱发治疗带来了新的曙光。点阵激光主要分为非剥脱性点阵激光与剥脱性点阵激光。目前，非剥脱性点阵激光研究主要包括1 550nm铒激光及1 927nm铥激光，剥脱性点阵激光主要包括铒激光（2 940nm）和CO2激光（10 600nm）。应用非剥脱性激光可以观察到一个列状表皮和真皮的变性，破坏真皮-表皮交界处，保留完整的角质层，周围组织没有受到损害。应用剥脱性激光，可见列状表皮和真皮的柱状变性，破坏真皮-表皮连接处和一个完整的角质层，周围的组织同样未受损害。Bogdan Allemannl等[23]以实验室研究为基础评价了点阵激光对于促进毛发生长的有效性，结论支持点阵激光作为安全、有效的治疗方式改善毛发生长。非剥脱性激光损伤较小、恢复较快，疗效较弱。剥脱性二氧化碳激光穿透深，容易激发黑素细胞活性，而引起激光后色素沉着，所以能量参数的调控十分重要。

1.2.1 非剥脱性1 550nm铒激光：Kim等研究了非剥脱性1 550nm铒玻璃激光对脱发小鼠模型毛发周期的影响以及相同激光治疗男性型脱发的临床效果。实验中使用各种能量和密度参数以及不同的照射间隔对C3H/HeN小鼠剃光的皮肤进行照射，结果表明激光促进生发疗效取决于能量水平，密度和照射间隔，毛发的生长期转化和Wnt5a、β-联蛋白信号的增加相关。临床试验研究中，20名受试者以2周的间隔在5个疗程中接受治疗，使用点阵光热解激光器，能量为5mJ，总密度为300个点/cm2，研究过程中观察到毛发密度和生长速度逐渐改善[24]。Lee等评估了非剥脱性1 550nm铒玻璃激光对于女性型脱发的治疗效果，28名不同程度女性型脱发的韩国南部患者，以相同的参数，5～10mm像束点密度，6mJ脉冲能量，800点/cm2，2周间隔治疗，研究结果表明，经过10次激光治疗后，绝经及非绝经妇女患者的毛发密度、毛发厚度均有明显改善，且客观有效性评价及患者对于治疗的主观满意度均较高[25]。Wu等[26]以具有毛囊的8周龄雌性C57BL/6小鼠为研究对象，用1 550nm非剥脱铒玻璃激光在不同的束能量（5～35mJ）和束密度（500～3 500微热区/cm2）参数设置下对小鼠背侧剃光皮肤照射，通过BrdU掺入检测毛囊干细胞活性，实时PCR定量基因表达的变化。研究结论与Kim等一致，提示高能量、高密度、密集照射的方式使得皮肤出现红斑、糜烂、水肿、毛干损伤等风险大大增加，而且会引起照射后毛囊纤维化及瘢痕生成的不良后果。2018年，通拉嘎等[27]进行了域发生发液及其联合1 550nm非剥脱点阵铒玻璃激光治疗29名AGA患者的随机半分离对照研究，每个患者接受10次激光治疗，间隔时间为2周，结果提示两种治疗方法均引起毛发密度显著增加（P<0.01），联合组效果更佳（P<0.01），但毛发粗度均无明显改善。

1.2.2 非剥脱性1 927nm铥激光：Sung Bin Cho等[28]进行了临床前和临床评估1 927nm铥激光治疗雄激素性秃发的有效性和安全性。以18只雄性Hr-1无毛小鼠为研究对象，使用不同的功率和能量设置进行激光照射，照射后即刻使用皮肤环境扫描电子显微镜可在小鼠皮肤表皮至真皮层中部发现倒锥形激光诱导组织凝固区域，且未见明显的组织消融损伤。据此选择静态模式下能量为4～6mJ进行10个雄激素性秃发患者的随机半分离临床对照研究，对比激光照射后使用与否含有生长因子的溶液12次（1周间隔）治疗疗效差异。结果表明在雄激素性秃发患者中，单一使用激光治疗可有效促进毛发密度和厚度增加，激光治疗后应用生长因子对改善头发密度和厚度提供额外的治疗功效。该研究团队后续又对比了非剥脱性1 927nm铥激光或中胚层疗法联合多聚脱氧核糖核苷酸头皮注射12个疗程，治疗16名雄激素性秃发患者脱发的疗效差异[29]，结果提示末次治疗后1周，接受激光联合多聚脱氧核糖核苷酸治疗的患者平均头发数量增加[20.4±15.7）%，P=0.005]，平均毛发厚度增加[（53.1±31.1）%，P<0.001]，中胚层疗法联合多聚脱氧核糖核苷酸治疗的患者平均头发数也有临床改善[（9.7±7.4）%，P=0.007]，但平均毛发厚度无明显改善[16.1±25.0）%，P>0.05]。且后者在治疗过程中观察到较明显的出血、滲出等不良反应。

1.2.3 剥脱性2 940nm铒激光：Jin等[30]评估了2 940nm铒激光在C57BL/6脱毛小鼠毛发生长中的作用。该实验Bernadette Forster等[31]以体外猪皮肤为材料确定的2 940nm铒激光合适治疗参数，为基准研究能量为1 200mJ/cm2铒激光促发生长效果，实验对比激光组、米诺地尔组及联合组处理小鼠毛发生长情况差异，结果显示激光、米诺地尔和联合用药组毛发生长期至毛发生长中期的时间均明显短于对照组，毛发生长初期毛囊的百分比分别占对照组、激光组、米诺地尔组和联合组的19.5%、37.5%、41.5%和44.0%，同时Western印迹显示经激光处理后Wnt10b和β-连环蛋白的表达水平显著增加。研究结果提示2 940nm铒激光可能通过上调Wnt10b和β-连环蛋白，诱导C57BL/6小鼠毛发周期从休止期转变为毛发生长期，从而促进毛发生长。但目前仍缺乏此类激光临床试验的有效性评估，且激光参数仍缺乏足够基础实验明确，仍需更多基础与临床研究明确其疗效与安全性。

1.2.4 剥脱性二氧化碳激光：Bae等研究观察了不同能量、光密度、像束点密度下剥脱性二氧化碳激光对于7周龄C57BL/6剃毛小鼠毛发生长的作用[32]。研究结果提示在激光照射后早期调控毛发生长的细胞因子，如：VEGF、TGFB1、KGF均有明显量的增加，激光照射治疗9d左右常能检测到Wnt10b的高峰值。在扫描电镜下观察到激光照射后一定区域内从休止期向生长期过渡的毛囊细胞比例随时间推移呈现稳定增加的趋势。同时，证明了剥脱性二氧化碳激光在设置参数能量10mJ/spot，密度300spot/cm2时最有利于小鼠毛发生长。虽此小鼠并不能代表雄激素性秃发模型，但这项实验肯定了剥脱性CO2激光对于毛发生长的正向作用。Cho等针对17例患有某些罕见毛发疾病的患者进行剥脱性或非剥脱性激光治疗的案例报道，同样在一定程度上证明二氧化碳激光治疗脱发的有效性[33]。Feng linZhuo等[34]研究了28名雄激素性秃发患者单独或联合剥脱性CO2点阵激光，生长因子治疗脱发的有效性和安全性。这项随机半分离对照研究结果显示患者平均毛发密度从联合组（114±27）/cm2增加到（143±25）/cm2（P<0.001），生长因子组从（113±24）/cm2增加到（134±19）/cm2（P<0.001）。全球照片评估提示联合治疗组有93%（25/27）的患者改善，生长因子组有67%（18/27）的患者改善。表明剥脱性点阵CO2激光与毛发生长因子结合有望成为不愿/不能接受医学或手术治疗的个体的MAA的替代治疗。同年，贝宏等[35]研究了150例AGA患者随机给予CO2激光单独或联合5%米诺地尔酊治疗，结果显示联合治疗效果更佳（P<0.05），且无不良反应，安全性高。

1.3 激光联合生长因子：雄激素性秃发的激光治疗近年来发展愈渐成熟，除了研究较早的低级别光疗与非剥脱性点阵铒激光已经由许多临床试验证实其确切的有效性与安全性外，近年来，部分学者开展的有关剥脱性二氧化碳点阵激光的实验室及临床试验同样观察到治疗的有效性。对于毛囊休止期-生长期转变涉及一系列分子信号、细胞因子和毛发生长基因的相应改变研究已持续了很多年，但现今具体通路转导机制仍未完全明了，仍需今后进一步研究明确。基于此，我们有理由认为生长因子联合激光治疗AGA有很大的临床应用前景。且Wosicka等探讨了微针给药方式，即将活性物质微针注射[36]，输送到特定的目标位置，如毛囊皮脂腺单位的确切可行性[37]。Rachita Dhurat[38-39]、 Kaksha B Shah[40]、Gordon H[41]、Abhijeet Kumar Jha[42]、Carmen I Farid[43]、Young Bok Lee[36]等团队分别研究了微针给药PRP、生长因子溶液及微针联合米诺地尔治疗雄激素性秃发的额外有效性与安全性。Fenglin Zhuo等[34]在研究过程中使用声压超声进一步促进生长因子的吸收。Ozeki等[9]改良了生长因子给药方式，应用由酸性明胶组成的可生物降解的水凝胶维持一定速率释放生物活性bFGF，发现bFGF状态下小鼠背部剃毛皮肤的皮肤颜色、皮肤厚度和毛囊大小较游离状态下给药增加更明显。2018年，于爱娇[44]进行了点阵微针射频促进毛发生长的实验研究及临床疗效观察，研究发现点阵微针射频可能通过炎症反应激活毛囊干细胞促进小鼠毛发生长，Wnt信号通路起主要调节作用。且临床观察肯定联合治疗的有效性与安全性。以上这些发现为生长因子治疗脱发提供了新思路，改进给药方式有望成为改进生长因子治疗脱发效果的另一突破点。但因为现有点阵激光治疗脱发的临床数据仍匮乏，治疗有一定的盲目性，还缺乏大样本量及长期（大于等于1年以上的）随访及疗效评估，使得其应用于临床仍有一定的顾虑，故仍需大量样本及长期随访的实践进一步评价疗效及安全性。

2  总结与展望

AGA是皮肤科门诊常见疾病，鉴于AGA的药物综合治疗及手术治疗的部分患者取得了一定的效果，但不可避免或多或少存在副作用影响、患者依从性差等问题，不能够达到满意的疗效。且临床实践工作中也不乏可见一定数量的脱发患者即使规律、长期、单独或联合使用5-α还原酶抑制剂、雄激素受体阻滞剂（如：醋酸环丙孕酮、螺内酯）或米诺地尔酊仍不能有效控制其脱发进展，对于此类患者，除外评估其精神状态、生活习惯、合并病症等或可加重脱发的附加因素予以干预之外，尚需考虑到治疗的个体差异性，对药物反应的敏感程度。随着社会进步与发展，人们对于美的追求与向往决定了头发不仅仅作为简单的容貌构成而存在，它的可修饰性更加是现代社会人们展现自我、追求个性独立的关键因素，脱发疾病在人际交往中往往给患者带来沉重的精神心理压力，从而导致自卑、焦虑、厌恶等负面情绪，严重影响个人社交活动及生活质量[45-46]。但目前传统治疗方法尚不能完全有效地控制其发生和发展过程。近些年，激光在脱发治疗中安全性、有效性及耐受性高等优势愈发受到人们的重视，低分子量激光、铒激光等均在临床试验中显示出相对确切的疗效，且目前LLLT家用产品HairMax激光生发帽、生发梳使用便捷，治疗周期更长久、稳定，且热效应能量安全，至今未见发生不良反应。其不仅可改善头皮局部血液循環，改善毛囊生长微环境进而促进毛发生长，尚能改善皮脂腺分泌亢进，有效控油。目前多项研究结果提示激光照射可促进毛发生长调控细胞因子、Wnt10b和β-连环蛋白增加，诱导毛发周期从休止期转变为生长期。对于毛囊休止期-生长期转变涉及一系列分子信号、细胞因子和毛发生长基因的相应改变研究已持续了很多年，但现今具体通路转导机制仍未完全明了，仍需今后进一步研究明确。另有研究表明[47]应用点阵激光形成的伤口，也为外用的生长因子及药物提供了透皮的通道，使生长因子及药物能够更深入地进入真皮层，以期达到更好的治疗效果，两者或成为经济无法负担手术治疗，对药物治疗有顾忌及药物治疗反应疗效不佳患者有效的替代治疗方法。但因为现有点阵激光治疗脱发的临床数据仍匮乏，治疗有一定的盲目性，还缺乏大样本量及长期（大于等于1年以上的）随访及疗效评估，使其应用于临床仍有一定的顾虑，故仍需大量样本及长期随访的实践进一步评价疗效及安全性。

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[收稿日期]2019-01-08

本文引用格式：张雪文君，杨凯，白妍双，等.激光治疗雄激素性秃发研究进展[J].中国美容医学，2019，28（7）：158-162.