马 龙，王海月，周 津，曹秀琪

(天津科技大学生物工程学院，天津 300457)

恶性肿瘤已成为威胁人类健康的头号杀手．研究[1]估计，2018年全球范围内将会有1810万癌症新增病例和960万癌症死亡病例，并且预计癌症将成为21世纪世界上每个国家人民的主要死亡原因和提高寿命最重要的障碍．因此，研究癌症成因和发展机制，找到高效合理的预防和治疗手段，是医药工作者的重大命题．虽然人类已经取得了一定进展，有不少有效的药物被应用于临床，但是找到新的药物靶点，使药物能够选择性的杀灭癌细胞，降低药物对正常细胞的毒副作用和防止癌症复发，仍是抗癌药物研发所面临的巨大挑战．

不少的抗癌药物都是通过引起过度的 DNA损伤来抑制癌症[2]，因此癌细胞已经进化出高效、保守的 DNA修复系统，以防止内源和外源 DNA损伤．然而当特异性 DNA修复酶含量增加时，可以提高肿瘤细胞对抗癌药物的抗性[3]，因此人皮瓣内切酶1(human flap endonuclease 1，FEN1)作为一种结构特异型的5′-核酸酶，因其在DNA复制和修复中的重要作用引起了研究者的注意．研究[4]显示，使用 FEN1抑制剂可以直接杀死癌细胞或者增敏某些 DNA损伤剂(DNA damaging agent)．FEN1还可以通过涉及“合成致死性”的机制选择性杀死癌细胞．因此，在基于遗传和组合抗癌治疗模式中，开发功能有效的小分子FEN1抑制剂以降低FEN1的活性，在开发靶向抗肿瘤药物中具有重要意义．

1 FEN1的生物学功能和作用机制

FEN1能够特异性地切除在DNA聚合酶催化的DNA链置换合成过程中产生的……