余展鹏 江雁琼

前列腺癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，据2018年全球癌症统计数据，前列腺癌发病率位居第三［1]。而我国的前列腺癌发病率亦呈明显持续增长趋势［2]。近年来前列腺癌诊疗已取得较大进展，但死亡率仍位居各类肿瘤前列［3]。因此，寻找前列腺癌诊断、治疗的靶向生物标志物尤为重要。高尔基膜蛋白1（golgi membrane protein 1，GOLM1）是一种分子量为73 kDa的高尔基体膜糖蛋白，是肝癌的诊断标志物，但有研究发现其在食管癌［4]、胰腺癌［5]等多种肿瘤中亦呈高表达。然而GOLM1在前列腺癌治疗及预后中的价值尚存争议［6-8]。本研究通过生物信息学分析GOLM1在前列腺癌中的表达及其与临床病理特征的关系，并探讨其在前列腺癌诊断和预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 Oncomine数据库提取GOLM1在前列腺癌中的表达数据

在 Oncomine 数据库（https：//www.oncomine.org）中，设定以下检索条件：⑴Gene：GOLM1；⑵Analysis Type：Cancer vs Normal Analysis；⑶Cancer Type：Prostate Cancer；⑷THRESHOLD BY：P-VALUE＜0.0001，FOLD CHANGE＞1.5，GENE RANK=Top 10%。获取Oncomine数据库中GOLM1与前列腺癌的相关数据并分析。

1.2 TCGA数据库分析前列腺癌GOLM1 mRNA表达数据

从 TCGA 数据库（https：//portal.gdc.cancer.gov）中下载前列腺癌组织及其癌旁正常组织的RNA-Seq数据，以及与之对应的临床信息、预后等资料。对数据进行预处理和标准化后，采用RNA-Seq数据验证Oncomine数据库中的结果。分析GOLM1 mRNA表达与患者总生存期（overall survival，OS）的关系，以及其在前列腺癌诊断中的价值。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0进行数据分析。计量数据采用均数±标准差（±s）描述。采用独立样本t检验比较前列腺癌组织与癌旁正常组织中GOLM1 mRNA表达量的差异；采用Spearman相关分析分析GOLM1 mRNA表达水平与患者临床病理特征的关系；以GOLM1 mRNA表达水平的中位数为界，将患者分为高表达组和低表达组，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-Rank检验分析GOLM1 mRNA表达与前列腺癌患者OS的关系，同时采用Cox回归计算风险比（HR）及其95%可信区间（CI）；采用ROC曲线分析 GOLM1 mRNA诊断前列腺癌的价值。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GOLM1 mRNA在前列腺癌组织中的表达

Oncomine数据库检索结果显示，2002—2012年共有9项研究涉及GOLM1在前列腺癌组织和癌旁正常组织中的表达，共包括530例标本，见表1。对9项研究进行荟萃分析，结果显示，与癌旁正常组织相比，GOLM1 mRNA在前列腺癌组织中呈高表达，差异有统计学意义（P＜0.001），见图1A。为进一步明确GOLM1 mRNA在前列腺癌组织中的表达情况，本研究下载TCGA数据库中前列腺癌及癌旁正常组织的RNA-Seq数据，共获得547例标本的RNA-Seq数据（肿瘤组织495例，癌旁正常组织52例），与癌旁正常组织相比，GOLM1 mRNA在前列腺癌组织中高表达，差异有统计学意义（7.71±0.24 vs 9.76±0.05，P＜0.001），见图1B。

2.2 GOLM1 mRNA表达水平与前列腺癌患者临床病理特征的关系

相关分析结果显示，GOLM1 mRNA表达水平与前列腺癌患者年龄（r=-0.103，P=0.022）、病理学T分期（r=-0.137，P=0.002）、Gleason 评分（r=-0.171，P＜0.001）及临床 T 分期（r=-0.063，P=0.204）相关性不大，见图2。

2.3 GOLM1 mRNA表达水平与前列腺癌患者OS的关系

为进一步明确GOLM1 mRNA与前列腺癌患者OS的关系，本研究以GOLM1 mRNA表达值的中位数9.839（9.133，10.570）为界，将患者分为高表达组和低表达组，绘制总生存期曲线。结果显示，GOLM1 mRNA低表达组的OS优于高表达组（HR=4.50，95%CI：3.77～5.37，P=0.038），见图 3。

2.4 GOLM1 mRNA对前列腺癌的诊断价值

采用ROC曲线评价GOLM1 mRNA在前列腺癌中的诊断价值（图4）。结果显示最佳截断点为8.889，灵敏度为80.5%，特异度为80.8%，ROC曲线下面积为 0.862（95%CI：0.813～0.912），提示 GOLM1 mRNA对前列腺癌具有较好的诊断效能。

表1 Oncomine数据库中GOLM1 mRNA在不同前列腺癌研究中的表达Tab.1 Expression of GOLM1 mRNA in different prostate cancer studies in Oncomine database

图1 GOLM1 mRNA在前列腺癌组织中的表达Fig.1 The expression of GOLM1 mRNA in prostate cancer

图2 GOLM1 mRNA表达水平与前列腺癌患者临床病理特征的关系Fig.2 The correlation between GOLM1 mRNA expression and clinicopathological features of patients with prostate cancer

图3 GOLM1 mRNA表达水平与前列腺癌患者OS的关系Fig.3 The relationship between GOLM1 mRNA expression and the OS of patients with prostate cancer

图4 GOLM1 mRNA的ROC曲线Fig.4The ROC curve of GOLM1 mRNA

3 讨论

GOLM1基因最早由KLADNEY等［18]在研究人巨大细胞性肝炎病原学时发现，其定位于人9q21.33，含11个外显子，cDNA全长为3 042 bp，编码Ⅱ型高尔基体膜蛋白［19]。研究发现GOLM1表达水平与多种肿瘤密切相关。MARRERO等［20]研究发现原发性肝癌患者中GOLM1表达水平高于正常人群。LIU等［21]在胃癌研究中发现GOLM1 mRNA和蛋白表达水平均显著上调，且与患者临床分期、有无淋巴结转移等相关。ZHANG等［22]报道GOLM1与非小细胞肺癌增殖和侵袭有关，并认为其可作非小细胞肺癌预后的独立预测因子。GOLM1与前列腺癌的相关研究亦日益受关注。多项研究［6-7]发现前列腺癌组织中GOLM1表达水平显著上调，在前列腺癌患者的尿液标本中亦能检测到GOLM1。LI等［23]亦发现GOLM1表达量在多种前列腺癌细胞系中显著上调。YAN等［24]报道GOLM1能激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，从而促进多个前列腺癌细胞系增殖和侵袭迁移。以上研究提示，GOLM1与前列腺癌的发生及发展密切相关，有望作为前列腺癌的诊断标志物。

本研究采用Oncomine数据库进行荟萃分析，同时下载TCGA数据库中前列腺癌的相关数据并进行分析，证实GOLM1 mRNA高表达于前列腺癌组织。使用TCGA数据库中的数据进一步分析GOLM1 mRNA表达量与前列腺癌患者临床病理特征及预后的关系，发现其表达量与患者的年龄、临床T分期、病理T分期、Gleason评分的相关性不大，但GOLM1 mRNA高表达的前列腺癌患者总生存期明显较低表达者短，提示其表达与患者预后密切相关。ROC曲线分析显示最佳截断点为8.889，其诊断的灵敏度和特异度均较高，ROC曲线下面积为 0.862（95%CI：0.813～0.912），提示GOLM1 mRNA对前列腺癌具有较好的诊断效能，可作为候选的前列腺癌诊断标志物。

综上，本研究发现GOLM1 mRNA在前列腺癌组织中呈高表达且与患者的不良预后密切相关，是前列腺癌较好的诊断标志物。本研究所有数据均来自基因芯片，研究方法一致，数据客观可靠，研究结果具有一定临床意义，能为进一步研究GOLM1在前列腺癌发生发展中的作用提供理论基础。但本研究中所有数据均来源于前列腺癌组织，而非血清样本，因此相关结论还有待进一步深入研究。